演題

O2-84-13-1

膵癌間質中ヒアルロン酸を標的とした新規治療

[演者] 須藤 亜希子:1
[著者] 工藤 大輔:1, 吉田 枝里:1, 長瀬 勇人:1, 三橋 佑人:1, 脇屋 太一:1, 木村 憲央:1, 石戸 圭之輔:1, 袴田 健一:1
1:弘前大学大学院 消化器外科学

【目的】膵癌の高い生物学的悪性度や薬剤抵抗性の背景として,膵癌周囲間質増生の関与が指摘されている.4-Methylumbelliferone(MU)は,癌間質の主要構成成分であるヒアルロン酸(HA)の合成阻害作用を有する化合物であり,抗腫瘍効果を有することが報告されている.MUの抗腫瘍効果について,ヒト膵癌細胞株を用いて検討する.
【方法】4種のヒト膵癌細胞株を用いて,MUによる1)細胞増殖抑制,2)細胞外マトリックス(ECM)形成抑制,3)HA合成抑制について検討した.また,健常成人ドナーから採取した末梢血単核球分画(PBMC)を用いて,4)MUによるHA合成抑制作用が免疫担当細胞の膵癌細胞に対する細胞障害性に与える影響についても検討した.また,膵癌モデルマウスに対するMU投与の効果を1)腫瘍体積の増大率,2)腫瘍組織のHA量,3)PBMCの腫瘍浸潤の程度について検討した.
【結果】細胞増殖抑制試験では,MU1.0mM添加により非添加群と比較して有意な増殖抑制を認めた.赤血球排除試験では,MU1.0mM添加により非添加群と比較して有意なECM抑制を認めた.ELISA法によるHA定量では,MU1.0mM添加により培地中HAの有意な減少を認めた.HA免疫染色では,MU1.0mM添加により染色性の低下を認めた.免疫担当細胞による細胞障害性の検討では,膵癌細胞にPBMCを加えて培養すると,MU1.0mM添加により膵癌細胞の生存率は有意に低下した.膵癌モデルマウスにおける腫瘍体積の測定では,MIA PaCa-2移植から70日目の評価でMU投与群における腫瘍体積増加の抑制を認めた.腫瘍組織HA免疫染色では,MU投与群で間質HAの染色性低下を認め,ELISA法によるHA定量ではMU投与群で腫瘍中HAは有意に減少していた.MU投与群では腫瘍内への免疫担当細胞の浸潤が増加していた.
【結論】MUはヒト膵癌細胞株の増殖とHA合成をin vitroおよびin vivoで抑制し,免疫担当細胞の細胞障害性や腫瘍への浸潤を増強した.MUは膵癌に対する新規治療となりうる可能性が示唆された.
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