演題

OP-160-3

肝細胞癌に対する新規治療標的としてのAspartyl-(Asparaginyl)-beta-hydroxylase (ASPH)

[演者] 藍原 有弘:1
[著者] Chiung-Kuei Huang:2, Waihong Chung:2, 松村 聡:1, 伴 大輔:1, 落合 高徳:1, 工藤 篤:1, 田中 真二:1, 田邉 稔:1, Jack Wands:2
1:東京医科歯科大学肝胆膵・総合外科, 2:ブラウン大学肝臓研究所

【背景】Aspartyl-(Asparaginyl)-β-hydroxylase (ASPH)は細胞表面の水酸化酵素であり、肝細胞癌の予後と相関することが報告されている。我々はASPH阻害剤を開発し、肝細胞癌の新規治療標的としてASPHの有効性を調査した。【方法】ASPHの結晶構造解析から特異的阻害作用を持つ低分子化合物を開発し、ASPH阻害による抗腫瘍効果をin vitro、in vivo にて解析した。またASPH阻害におけるNotchシグナルへの影響を調査した。【結果】ASPH酵素活性を78%抑制する低分子化合物を開発した。この化合物は肝細胞癌細胞株に対し、細胞遊走能と浸潤能、コロニー形成能を有意に抑制した。またマウス皮下腫瘍モデル、同所定量モデルにおいて腫瘍を31.7%、42.6%に抑制した。ASPH阻害剤はNotchシグナル下流のHES1、HEY1発現を有意に抑制した。【結語】ASPHの酵素活性は肝細胞癌の進展に需要な役割を果たし、肝細胞癌に対する有望な新規分子標的であることが示唆された。
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