演題詳細

教育講演 / Educational Lecture

教育講演57 (Educational Lecture 57) : プログレス

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日程
2013年10月11日(金)
時間
09:30 - 10:00
会場
第12会場 / Room No.12 (札幌市教育文化会館 1F 小ホール)
座長・司会
小島 勢二 (Seiji Kojima):1
1:名古屋大学大学院医学系研究科 発育・加齢医学(小児科学)
 
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小児急性リンパ性白血病(ALL)の分子生物学

演題番号 : EL-57

真部 淳 (Atsushi Manabe):1

1:聖路加国際病院 小児科

 

はじめに

 白血病は小児がんの約40%を占める大きなグループであるが,そのうち約70%は急性リンパ性白血病(ALL: Acute lymphoblastic leukemia)が占める。ALLは成人がんも含め,過去30年間にもっとも予後が改善した悪性腫瘍である。その一方で,近年,分子生物学の理解が深まってきた1)

1.白血病細胞を用いた研究

 初めに白血病細胞を用いた体細胞変異(somatic mutation)の研究を紹介する。
a)Ikaros異常
 白血病の基礎研究は網羅的遺伝子解析の進歩とともに大きな発展を遂げており,この5年ほどで多くの重要な遺伝子異常が同定された(表1図1)。MullighanらはDNAを用いたゲノム解析によりBCP-ALLの40%でB細胞の発生・分化に関わる遺伝子に異常を来していることを発見した2)。それらの遺伝子の中でもリンパ球分化における幹細胞に近い段階で作用する転写因子であるIkarosをコードする遺伝子IKZF1の欠失をフィラデルフィア染色体(Ph)陽性ALLの84%で認めた3)IKZF1欠失は慢性骨髄性白血病の慢性期では認められなかったがリンパ性急性転化時に獲得しており,白血病発生に直接関与していると考えられる3)。このIKZF1異常(欠失と配列異常)は,Ph陰性の高リスクBCP-ALLの約30%においても認められ,有意な予後不良因子であった4)

b)CRLF2異常
 サイトカインレセプターの一種であるCRLF2の過剰発現をもたらす変異(IgH@-CRLF2,P2RY8-CRLF2,CRLF2 F232C)が4つのグループからほぼ同時に報告された5~8)。CRLF2異常はBCP-ALLの5%弱に生じ,Down症候群に合併したALL(DS-ALL)では約半数で認められた5~8)。CRLF2異常の発見に先立ち,DS-ALLの約20%にJAK2遺伝子変異があることが明らかになっていたが9),このJAK2およびJAK1に変異を有する例はCRLF2異常を合併していた5~8)。CRLF2はIL-7レセプターα鎖とヘテロダイマーを形成してTSLP受容体として働き,JAK-STAT系を介しT細胞や樹状細胞の分化やB細胞の増殖などに関与するが,CRLF2の過剰発現とJAKの機能亢進により下流のシグナル伝達分子の異常リン酸化がおきることが白血病発生に寄与するものと考えられている5~8, 10)。CRLF2の下流はJAK-STAT系と考えられていたが,PI3K-mTOR系にも異常活性化が生じており,これらは分子標的療法の応用の可能性を示唆する10)。CRLF2異常を有する例のうちJAK変異を合併しているのは半数程度であり,残りの症例ではJAK以外のキナーゼに異常が生じているものと推測されていた。

c)BCR-ABL-like ALL
 IKZF1異常を有するALLはPh陽性でも陰性でも同等に予後不良であるのみならず,遺伝子発現プロファイルも類似しており,造血幹細胞で発現する遺伝子発現が亢進し,B細胞レセプターシグナル経路とB細胞分化を調節する遺伝子の発現は減弱していた7)。同時期にオランダの研究グループも,既知の遺伝子異常を有さない小児ALLの中にBCR-ABL融合遺伝子(Phの遺伝子産物)陽性ALL例と類似した発現プロファイルを呈する一群が存在することを発見した11)。この“BCR-ABL-like”群は再発頻度が高く,Ph陽性ALLと同様に予後不良な一群で,IKZF1PAX5などB細胞発生に関わる遺伝子の欠失を80%以上の例で認めていた。アメリカの研究グループはさらに解析を進めてIKZF1異常とBCR-ABL様発現プロファイルを来す一群の約半数がCRLF2異常とJAK変異を合併していることを明らかにした12~14)。興味深いことにIKZF1異常があってもJAK変異やBCR-ABL様発現プロファイルを呈さない例も存在し,この一群の予後はむしろ良好であり15),複数の遺伝子異常が複雑に影響しあって生じる遺伝子発現パターンが治療抵抗性白血病細胞発生に寄与していると考えられた。BCR-ABL-like ALLの全例がIKZF1CRLF2JAKの異常を同時に有するわけではないことより,その他のキナーゼやサイトカインレセプターシグナル経路の異常が推測されていたが,最近になってmRNAシーケンスと全ゲノムシーケンスを駆使することでBCR-ABL-like ALLの遺伝子基盤が解明された16)。BCR-ABL-like ALLの15例を用いた検討で,JAKに加えてPDGFRBABL1などの活性化をもたらす融合遺伝子や,FLT3IL7RSH2B3などの変異を同定した。PDGFRとIL7Rはサイトカインレセプターである。また,JAKを負に調節するLNKをコードするSH2B3に変異が生じることでJAK下流のシグナル経路が活性化される。これらの異常により生じるシグナル異常をチロシンキナーゼ阻害剤によって是正することが可能であり今後の治療応用が期待される。

d)early T-cell precursor(ETP ALL)の分子異常
 ETP ALLはT細胞系と骨髄球系への分化能を保持する極めて未熟なT細胞の一群であるETPの遺伝子発現プロファイルを参考にCoustan-Smithらによって同定されたALLで,特徴的な表面マーカー所見を呈する17)。ETP ALLの遺伝子発現プロファイルは正常造血幹細胞および顆粒球マクロファージ前駆細胞などと共通しており,分化が広汎に障害された幹細胞型白血病と考えられる。興味深いことに予後不良AMLでみられる“leukemic stem-cell signature”やBCR-ABL-like ALLの発現プロファイルとも類似していた18)。ETP-ALLはRASシグナルやヒストン修飾,造血細胞の分化に関わる遺伝子に変異が好発するなど,AMLの変異スペクトラムと共通点が多いことから,大量Ara-CなどAMLで用いる治療レジメンやシグナル伝達阻害剤などの効果が期待される18)

e)Hypodiploid ALL
 従来,染色体数46本未満の低2倍体(hypodiploid)のALLは予後不良とされてきたが,45本の例は予後不良ではない。44本の例は一般的なALLと比較すると不良であり,EFSは50%前後である19)。一方,43本未満はhypodiploidの中で稀であるが,これは染色体数30本台のlow hypodiploidと20本台のnear haploidに分けられ,前者のEFSは40%前後,後者のEFSは25~30%と,染色体数が少ないほど予後が不良であることがわかってきた。これらは発症時の白血球数や治療反応性では予後が予測できない症例が多い。
 最近アメリカから分子生物学的な特徴が報告された20)。これはhypodiploid ALLの小児124例と成人11例の検体を用いた研究である。それによると,near haploid(24~31本)例71%でNF1, PTPN11, FLT3などのRTK/Rasの経路異常が見つかった。また13%でIKZF3(AIOLOSをコードする)の異常があった。一方,low hypodiploid(32~39本)の91%でTP53の異常が見られた。驚くべきことに,そのうち43%では非腫瘍検体(生殖細胞系列)でもTP53の変異が検出された。TP53変異がある例はRB1の変異あるいはCDKN2A/2B変異を合併して有しており,細胞周期の制御異常が示唆された。なお,low hypolpoid例の53%でIKZF2(HELIOSをコードする)の異常もみられた。なお,生殖細胞系列でTP53変異が検出された例の中には,臨床的にLi-Fraumeni症候群とわかっている家系もあったが,わかっていない家系が大部分であった。

2.白血病になりやすい体質についての研究

a)ALLの原因の探索:歴史的背景
 放射線被曝,ある種の抗がん剤の使用などの環境要因が白血病を引き起こすことが知られている。またダウン症候群においてAMLの頻度が高いなど,体質要因が白血病を引き起こすことも知られている。しかしながら小児のALLのほとんどの症例で原因は不明である。一卵性双生児では胎生期に子宮内で胎盤の血管を介して白血病になる可能性をもった細胞(白血病幹細胞?)が一方の胎児からもう一方の胎児に移ることが報告されているが,白血病患児の二卵性の双生児,あるいは兄弟姉妹において白血病の発症が多いということはない。また,小児の白血病を引き起こすウイルスは発見されていない。
 ところで上述の一卵性双生児の研究により,例えばTEL-AML1融合遺伝子を有する細胞は胎児期から血液中に存在することが示唆された。実際に臍帯血をスクリーニングしたところTEL-AML1融合遺伝子を有する症例の頻度は実際のALLの頻度の約100倍も多いため21),この細胞が存在するだけではALLにはならず,さらにいくつかのイベントが起こって初めてALLが発症するものと考えられた。UKのGreavesらは,TEL-AML1融合遺伝子を有する細胞を持った小児が,乳児期に感染症に罹患せずに育ち,次いでリンパ組織が急激に発達する幼児期に「よくある感染症」(“common infections”)に曝露されるとALLを発症するのだろうというモデルを提唱している22)

b) 生殖細胞系列変異(germline mutation)の研究
 分子疫学(molecular epidemiology)の分野も注目されている。
 英国において小児ALLの患者二組についておのおの二組の正常対照群を用いてGWAS(Genome-wide association study)を行った23)。第1組は患者503例,対照群1,438例,第2組は患者404例,対照群960名である。全体ではB細胞系ALLが824例,T-ALLが83例だった。患者も対照群も白人のみである。29万カ所にのぼるSNPが検索された結果,10カ所においてALLで有意に多いSNPがみられ,その中でIKZF1ARID5BCEBPEの3つの遺伝子にgermlineの変異が起きると小児ALLになりやすいということであった。またこの傾向はT-ALLを除外してもみられるので,B細胞系ALLでより際立った。IKZF1は前述のようにIkarosをコードする遺伝子であり,B細胞系の分化を制御する。ARID5BはAPLで発現の高い転写因子であるが,この遺伝子をノックアウトするとB-cell progenitorが減少する。CEBPEはAMLの10%で変異が認められる転写因子CEBPファミリーの一つであるが,この遺伝子ファミリーは最近,ALLにおいてIgH遺伝子とさまざまな転座を起こすことが示された。以上よりこれら3つの遺伝子は,すべてB細胞系の分化に関わる転写因子であった23)。同時期にSt. Jude Children’s Research Hospital(St. Jude)からも同様の報告が出た24)。317人の小児ALLと対照群17,958人についてSNPを調べたところ,ARID5Bの変異とALLになるリスクは相関した。
 最近,アメリカからさらに詳細な研究結果が報告された25)。上述のARID5BはヒスパニックのALL患者でgermline変異が多いことが知られていたが,これまでのGWASのほとんどは白人を対象としてきたものであった。今回は白人以外の人種(民族)をも対象としてGWASが行われた。新たな変異部位として,10p12.31-12.2が見つかった。ここにはCOMMD3/BM1PIP4K2Aの2つの遺伝子がある。PIP4K2AはPhophatidylinositol-5-phophateの代謝に関する酵素で,BTKと関連があり,またPI3Kの径路とも関連がある。ARID5BはALLの民族差にも大きく貢献(ヒスパニックで変異が多い)するが,今回の解析では,10歳未満のALLの発症とHyperdiploid ALL発症の2つと相関がみられた。したがって,ARID5B変異は,よくみられる小児ALLの発症に関連していることが示唆された。次に,今までALL発症との関連があると報告されてきた3つの遺伝子(ARID5BIKZF1CEBPE)と今回見つかったPIP4K2Aを合わせて,計4つの遺伝子に変異が有るか無いかを総合判定するスコアを作ったところ(1つの変異がヘテロであれば1点,ホモであれば2点,なければ0点),合計点6~8点では0~1点に比較してALLになる危険性が9倍多くなることが示された。このOdds ratioは従来の疫学研究で示された中で最大である。

3.ALLの予後因子

a)古典的予後因子
 1970年代に10%台だったALLの治癒率は現在では80%台になり1),その過程で多数の予後因子が同定されてきた(表2)。たとえば発症時に白血球数が多い症例は少ない症例より治りにくく,また,発症時の年齢が1歳未満と10歳以上は1~9歳よりも治りにくいということから90年代にNCI/Rome分類が提唱された26)。すなわち,初診時白血球数50,000/μl未満かつ1歳以上9歳以下の発症例を低リスク,それ以外(初診時白血球数50,000以上または10歳以上)は高リスクとするものである。このシステムは発表当初は単純かつ有用と考えられたが,B細胞系ではあてはまってもT細胞系にはあてはまらないこと,白血球数と年齢以外の予後因子,とくに治療に対する初期反応性が大きな役割を示すことがわかってきたため,その有用性は限られる。

b)ALL細胞の生物学
 染色体異常あるいは遺伝子異常のいくつかは予後と相関し(表3)1, 22),非常に活発に研究が行われている。それらのうち前述したIKZF1異常は骨髄再発,すべての再発,すべてのイベントを増加させた4)。BCR-ABL-like ALLが予後不良であると示唆されているが4.11),臨床現場で発症時にマイクロアレイやmRNAシーケンスを行うことは現実的に不可能であるため,今後はフローサイトメトリーでCRLF2の発現やシグナル伝達分子の異常リン酸化10, 16, 27)を捉えることでBCR-ABL-like ALLの同定が可能か検証する必要がある。

c)患者要因
 患者側因子として薬物代謝の個人差があげられる。たとえばthiopurine methyltransferase(TPMT)は6-メルカプトプリン(6MP)の代謝に関与するが,この遺伝子には遺伝子多型が知られている。ホモ型あるいはヘテロ型の変異TPMTを有する患者では野生型TPMTを有する患者に比べて6MPの毒性が強く出るため,減量する必要がある28)。また変異TPMTを有する症例では二次性AMLあるいは二次性脳腫瘍の頻度が高くなることが報告されている29)。遺伝子多型には人種差が大きく,日本人ではTPMT変異を有する人は少ない。

d)治療反応性
 これら白血病細胞自体の要因と患者の体質要因の両方を総合した予後因子として現在もっとも重要と考えられているのは,治療に対する反応性である。BFMグループは1980年代から発症後1週間のステロイド単独(+1回の髄注)治療後の末梢血残存ALL細胞数を用いて患者を層別化していた。すなわちDay8末梢血芽球が1,000/μl未満の例はprednisolone good responder (PGR),1,000/μl以上の例はprednisolone poor responder(PPR)とされ,前者と後者の予後には有意に差があり,異なった治療が行われていた30)。同様の治療層別化は国内のTCCSGでも行われている31)。治療開始1週間を過ぎた後も,患者の白血病細胞が早く減少する症例ほど予後が良好であると信じられていたが,それが証明されたのは顕微鏡的診断とは比較にならない鋭敏な微小残存病変(minimal residual disease: MRD)測定方法が得られるようになってからである。DNAを用いて免疫グロブリンあるいはT細胞受容体の白血病細胞特異的な遺伝子再構成をPCR法によって検出する方法と,フローサイトメトリーにより白血病細胞に特異的に発現している抗原の組み合わせを検出する方法があり,いずれも1万個に1個レベルのALL細胞を同定することが可能である。今までに治療開始後2週間,4~6週間,12週間のMRDが予後と相関することが示されている32~34)。現在,これらのMRDを用いて治療早期に患者を層別化することが世界中で行われている。

4.ALLの治療と予後

 前項の予後因子に基づく治療層別化は小児ALLの重要な治療戦略である。世界的に3~4群に層別化が行われ,再発リスクが低い症例に対しては低侵襲治療が,高リスク症例に対しては同種骨髄移植を含む強力な治療が行われる。
a)現在の治療成績:一つの到達点
 小児のALLは現行の治療により高い治癒率が得られており,たとえばSt. Judeでは5年間のEFSは85%,全生存は93%になった35)。従来ALLでは中枢神経再発を予防するために頭蓋照射が行われていたが,このSt. Judeの治療では頭蓋照射は全廃され,抗がん剤の髄注の強化が採用されている。ここには脳腫瘍などの二次がん発生および内分泌障害・知能の低下などの晩期合併症の併発を許さないという強い姿勢が示されており,現在の小児ALL治療のモデルとされるべきであろう。一方,イタリアとBFMの連合は2000年から,若干の染色体異常とMRD(Week5とWeek12)のみに基づいて層別化し,全体を3群に分けて治療を行った。1歳以上18歳以下のPh1陰性B前駆細胞型ALL全体(4,016例)の7年EFSは80%,全生存は92%に達している36)
 なお,T細胞型ALLはB前駆細胞型よりリスクを上げて扱われることが多い。また,1歳未満の乳児ALLとフィラデルフィア染色体陽性ALLは難治性のことが多く,別プロトコールが立てられている。

b)分子標的療法
 上記のように化学療法の進歩により,小児ALLでは80%以上のEFSが得られるようになったが,いまだに20%は再発し,再発後の予後は不良である37)。近年の分子生物学的解析手法と創薬技術の進歩により分子標的療法の開発に期待がかかっている。実際に小児ALLの中でも予後不良の一群であるPh陽性ALLは強力な化学療法にチロシンキナーゼ阻害剤のimatinibを併用することで予後の飛躍的改善が得られた38)。前述したようにPh陰性高リスクALLの多くを占めるBCR-ABL-like ALLでは分子標的療法の対象となりうるシグナル経路の異常を認めており,これらの症例を早期に同定しimatinibやdasatinib,さらにはJAK阻害剤であるruxolitinibを併用することでこれら一群の治癒率が向上するかもしれない10, 16, 39)

おわりに

 小児ALLにおける分子生物学的な理解が急速に深まってきた。国内からも白血病細胞を用いた研究は多く発表されている。しかしながら世界最大の人口を擁する東(東南)アジアにおけるGWASはまだほとんど行われていない。GWASの結果は人種(民族)間の差異が大きいと考えられる,今後の発展が期待される。現に,国内でも小児ALLにおけるGWASの基盤が整いつつある40)

文  献

1)Pui CH, Mullighan CG, Evans WE, Relling MV. Pediatric acute lymphoblastic leukemia: where are we going and how do we get there? Blood. 2012; 120: 1165-1174.
2)Mullighan CG, Goorha S, Radtke I, et al. Genome-wide analysis of genetic alterations in acute lymphoblastic leukaemia. Nature. 2007; 446: 758-764.
3)Mullighan CG, Miller CB, Radtke I, et al. BCR-ABL1 lymphoblastic leukaemia is characterized by the deletion of Ikaros. Nature. 2008; 453: 110-114.
4)Mullighan CG, Su X, Zhang J, et al. Children's Oncology Group. Deletion of IKZF1 and prognosis in acute lymphoblastic leukemia. N Engl J Med. 2009; 360: 470-480.
5)Russell LJ, Capasso M, Vater I, et al. Deregulated expression of cytokine receptor gene, CRLF2, is involved in lymphoid transformation in B-cell precursor acute lymphoblastic leukemia. Blood. 114: 2688-2698.
6)Mullighan CG, Collins-Underwood JR, Phillips LA, et al. Rearrangement of CRLF2 in B-progenitor- and Down syndrome-associated acute lymphoblastic leukemia. Nat Genet. 2009; 41: 1243-1246.
7)Hertzberg L, Vendramini E, Ganmore I, et al. Down syndrome acute lymphoblastic leukemia, a highly heterogeneous disease in which aberrant expression of CRLF2 is associated with mutated JAK2: a report from the International BFM Study Group. Blood. 2010; 115: 1006-1017.
8)Yoda A, Yoda Y, Chiaretti S, et al. Functional screening identifies CRLF2 in precursor B-cell acute lymphoblastic leukemia. Proc Natl Acad Sci U S A. 2010; 107: 252-257.
9)Bercovich D, Ganmore I, Scott LM, et al. Mutations of JAK2 in acute lymphoblastic leukaemias associated with Down's syndrome. Lancet. 2008; 372: 1484-1492.
10)Tasian SK, Doral MY, Borowitz MJ, et al. Aberrant STAT5 and PI3K/mTOR pathway signaling occurs in human CRLF2-rearranged B-precursor acute lymphoblastic leukemia. Blood. 2012; 120: 833-842.
11)Den Boer ML, van Slegtenhorst M, De Menezes RX, et al. A subtype of childhood acute lymphoblastic leukaemia with poor treatment outcome: a genome-wide classification study. Lancet Oncol. 2009; 10: 125-134.
12)Mullighan CG, Zhang J, Harvey RC, et al. JAK mutations in high-risk childhood acute lymphoblastic leukemia. Proc Natl Acad Sci U S A. 2009; 106: 9414-9418.
13)Harvey RC, Mullighan CG, Chen IM, et al. Rearrangement of CRLF2 is associated with mutation of JAK kinases, alteration of IKZF1, Hispanic/Latino ethnicity, and a poor outcome in pediatric B-progenitor acute lymphoblastic leukemia. Blood. 2010; 115: 5312-5321.
14)Harvey RC, Mullighan CG, Wang X, et al. Identification of novel cluster groups in pediatric high-risk B-precursor acute lymphoblastic leukemia with gene expression profiling: correlation with genome-wide DNA copy number alterations, clinical characteristics, and outcome. Blood. 2010; 116: 4874-4884.
15)Zhang J, Mullighan CG, Harvey RC, et al. Key pathways are frequently mutated in high-risk childhood acute lymphoblastic leukemia: a report from the Children's Oncology Group. Blood. 2011; 118: 3080-3087.
16)Roberts KG, Morin RD, Zhang J, et al. Genetic alterations activating kinase and cytokine receptor signaling in high-risk acute lymphoblastic leukemia. Cancer Cell. 2012; 22: 153-166.
17)Coustan-Smith E, Mullighan CG, Onciu M, et al. Early T-cell precursor leukaemia: a subtype of very high-risk acute lymphoblastic leukaemia. Lancet Oncol. 2009; 10: 147-156.
18)Zhang J, Ding L, Holmfeldt L, et al. The genetic basis of early T-cell precursor acute lymphoblastic leukaemia. Nature. 2012; 481: 157-163.
19)Nachman JB, Heerema NA, Sather H, et al. Outcome of treatment in children with hypodiploid acute lymphoblastic leukemia. Blood. 2007; 110: 1112-1115.
20)Holmfeldt L, Wei L, Diaz-Flores E, et al. The genomic landscape of hypodiploid acute lymphoblastic leukemia. Nat Genet. 2013; 45: 242-252.
21)Mori H, Colman SM, Xiao Z, et al. Chromosome translocations and covert leukemic clones are generated during normal fetal development. Proc Natl Acad Sci U S A. 2002; 99: 8242-8247.
22)Inaba H, Greaves M, Mullighan CG. Acute lymphoblastic leukaemia. Lancet. 2013; 381: 1943-1955.
23)Papaemmanuil E, Hosking FJ, Vijayakrishnan J, et al. Loci on 7p12.2, 10q21.2 and 14q11.2 are associated with risk of childhood acute lymphoblastic leukemia. Nat Genet. 2009; 41: 1006-1010.
24)Treviño LR, Yang W, French D, et al. Germline genomic variants associated with childhood acute lymphoblastic leukemia. Nat Genet. 2009; 41: 1001-1005.
25)Xu H, Yang W, Perez-Andreu V, et al. Novel susceptibility variants at 10p12.31-12.2 for childhood acute lymphoblastic leukemia in ethnically idverse populations. J Natl Cancer Inst. 2013; 105: 733-742.
26)Smith M, Arthur D, Camitta B, et al. Uniform approach to risk classification and tratment assignment for children with acute lymphoblastic leukemia. J Clin Oncol. 1996; 14: 18-24.
27)Irish JM, Kotecha N, Nolan GP. Mapping normal and cancer cell signalling networks: towards single-cell proteomics. Nat Rev Cancer. 2006; 6: 146-155.
28)Evans WE, Relling MV. Moving towards individualized medicine with pharmacogenomics. Nature. 2004; 429: 464-468.
29)Relling MV, Rubnitz JE, Rivera GK, et al. High incidence of secondary brain tumours after radiotherapy and antymetabolites. Lancet. 1999; 354: 34-39.
30)Reiter A, Schrappe M, Ludwig WD, et al. Chemotherapy in 998 unselected childhood acute lymphoblstic leukemia patients. Results and conclusions of the multicenter trial ALL-BFM 86. Blood. 1994; 84: 3122-3133.
31)Manabe A, Ohara A, Hasegawa D, et al. Tokyo Children's Cancer Study Group. Significance of the complete clearance of peripheral blasts after 7 days of prednisolone treatment in children with acute lymphoblastic leukemia: The Tokyo Children’s Cancer Study Group Study L99-15. Haematologica. 2008; 93: 1155-1160.
32)Cavé H, van der Werff ten Bosch J, Suciu S, et al. Clinical significance of minimal residual disease in childhood acute lymphoblastic leukemia. European Organization for Research and Treatment Cancer―Childhood Leukemia Cooperative Group. N Engl J Med. 1998; 339: 591-598.
33)van Dongen JJ, Seriu T, Panzer-Grümayer ER, et al. Prognostic value of minimal residual disease in acute lymphoblastic leukaemia in childhood. Lancet. 1998; 352: 1731-1738.
34)Coustan-Smith E, Behm FG, Sanches J, et al. Immunological detection of minimal residual disease in children with acute lymphoblastic leukaemia. Lancet. 1998; 351: 550-554.
35)Pui CH, Howard SC. Current management and challenges of malignant disease in the CNS in paediatric leukaemia. Lancet Oncol. 2008; 9: 257-268.
36)Conter V, Valsecchi MG, Silvestri D, et al. Pulses of vincristine and dexamethasone in addition to intensive chemotherapy for children with intermediate-risk acute lymphoblastic leukaemia: a multicentre randomised trial. Lancet. 2007; 369: 123-131.
37)Locatelli F, Schrappe M, Bernardo ME, Rutella S. How I treat relapsed childhood acute lymphoblastic leukemia. Blood. 2012; 120: 2807-2816.
38)Schultz KR, Bowman WP, Aledo A, et al. Improved early event-free survival with imatinib in Philadelphia chromosome-positive acute lymphoblastic leukemia: a children's oncology group study. J Clin Oncol. 2009; 27: 5175-5181.
39)Maude SL, Tasian SK, Vincent T, et al. Targeting JAK1/2 and mTOR in murine xenograft models of Ph-like acute lymphoblastic leukemia. Blood. 2012; 120: 3510-3518.
40)Urayama KY, Chokkalingam AP, Manabe A, Mizutani S. Current evidence for an inherited genetic basis of childhood acute lymphoblastic leukemia. Int J Hematol. 2013; 97: 3-19.

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