演題詳細

教育講演 / Educational Lecture

教育講演50 (Educational Lecture 50) : プログレス

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日程
2013年10月11日(金)
時間
09:00 - 09:30
会場
第5会場 / Room No.5 (さっぽろ芸文館 3F 清流)
座長・司会
原田 実根 (Mine Harada):1
1:唐津東松浦医師会医療センター
 
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移植後TMAの病態と治療

演題番号 : EL-50

松本 雅則 (Masanori Matsumoto):1

1:奈良県立医科大学 輸血部

 

はじめに

 造血幹細胞移植(hematopoietic stem cell transplantation; HSCT)は,今や特別の医療ではなく,市中病院でも広く行われる治療法となっている。しかし,HSCTには,移植片対宿主病(graft versus host disease; GVHD)や,ウイルス,真菌などの感染症,血栓症などの致死的な合併症が存在するという問題がある。GVHDや感染症は,新たな薬剤の登場によって予防・治療に進展が見られるが,血栓性微小血管障害症(thrombotic microangiopathy; TMA),肝中心静脈閉塞症(veno-occlusive disease; VOD)などの血栓性疾患は未だに予後不良であり,病態解明や治療法の開発が急務となっている。本稿では,HSCT後の合併症である移植後TMA(transplantation associated TMA; TA-TMA)の病態解析と治療法の最近の進歩について述べる。

TMAとは

 TMAは,1952年にSymmers1)によって様々な基礎疾患に伴って血小板減少と溶血性貧血を認める病態に対して提唱された用語である。その当時,血栓性血小板減少性紫斑病(thrombotic thrombocytopenic purpura; TTP)は既に認識されていたが,重要な診断基準と考えられていた精神神経症状は,病期が進行しないと出現しないため,血小板減少と溶血性貧血の2徴候のみでTMAと呼ぶことを提唱した。現在,TMAは,全身もしくは腎臓内の血小板血栓による微小血管閉塞によって引き起こされる病態と理解されている2)
 TMAに含まれる代表的な疾患として,TTPと溶血性尿毒症症候群(hemolytic uremic syndrome; HUS)がある。最近,この2疾患の病態解析が急速に進歩した(Table 1)。TTPは,von Willebrand因子(VWF)切断酵素であるADAMTS13活性が著減することで発症する3, 4)ADAMTS13遺伝子に異常がある先天的TTP(Upshaw-Schulman症候群)5, 6)と,ADAMTS13に対する自己抗体が産生されて同活性が著減する後天性TTPが存在する4, 7)。ADAMTS13活性が著減すると,血管内皮細胞から分泌直後の超高分子量VWF重合体(unusually large VWF multimers: UL-VWFM)が切断されずに血液中に残存する8)。VWFは,血小板を結合させる分子糊としての重要な機能があり,その活性は分子量に依存する9)。そのため,UL-VWFMが血液中に存在すると,高いずり応力の発生する微小血管で活性化されて,血小板血栓を形成する。後天性特発性TTPの大部分は,自己抗体によってADAMTS13活性が著減しており,血漿交換が著効する7, 10, 11)
 また,HUSの約90%は,O157:H7など志賀毒素を産生する腸管出血性病原性大腸菌(shiga toxin-producing E. coli; STEC)によるが12),残りの約10%の症例は大腸菌感染に関係しない非典型(atypical) HUS (aHUS)と呼ばれている13)。STEC-HUSは,志賀毒素によって主として腎臓の血管内皮細胞が障害されることで発症すると考えられている14)。治療は支持療法のみであるが,致死率は3~5%と報告されている15)。また,aHUSは,補体制御因子であるFactor H(FH)や,補体成分C3に先天的に異常があることで,補体第二経路の過剰な活性化が原因と報告された13)。補体の活性化によって,C5aや膜侵襲複合体と呼ばれるC5b-9などが過剰に形成され,血小板や血管内皮細胞の活性化などによって血栓が産生されると考えられている13, 16)。aHUSでは,血漿交換などの血漿療法が現在行われているが,致死率約25%で,約半数が透析を必要とする末期腎不全となる非常に予後不良な疾患である13)。欧米では,補体C5に対するモノクローナル抗体エクリズマブがaHUSに対して臨床応用され17),高い有効性が報告されている18)

移植後TMA

 TA-TMAの最初の記載は,1980年にPowlesらによって行われている19)。当初,臨床的に後天性TTPと類似していることから,TA-TMAにおいても血漿交換が行われていたが,TTPほど劇的な効果を認めなかった。後天性TTPは,無治療の場合90%以上の症例が死亡する予後不良な疾患であるが20),血漿交換で治療すると致死率は15~20%程度に低下した(Table 1)11)。一方,TA-TMAの場合,血漿交換実施例での致死率82%,血漿交換非実施例では50%で,全く血漿交換は効果がないと報告された21)。後天性TTPで血漿交換が効果的である理由として,1)ADAMTS13に対する自己抗体の除去,2)ADAMTS13によって切断されずに血液中に存在するUL-VWFMの除去,3)ADAMTS13酵素の補充,4)過剰な炎症性サイトカインの除去などが考えられる22)。TA-TMAではADAMTS13活性は著減しないことが報告されており23, 24),血漿交換の効果がないことは理解できる。しかし,後天性TTPでも同活性が著減しない症例が存在し,その場合でも血漿交換がある程度有効であることから25),後天性TTPとは全く異なった発症機序であることが予想された。TA-TMAは,非血縁ドナーやHLAミスマッチなどのハイリスク患者に発症することが多く26),同種移植での症例がほとんどであるが,自家移植でも発生することもある27)

血管内皮細胞障害

 血管内皮細胞は,血管内側を一層で覆っている細胞であるが,通常は血管内で血栓を形成しないように血小板や凝固因子を調節して,血液の流動性を確保している。一方で,血管内皮細胞が障害された場合は血栓形成傾向となり,血管内からの血液の流出を防止する働きをしている。
 TA-TMAには,様々な病因が想定されているが,どの原因でも血管内皮細胞障害が共通の経路と考えられている24)(Fig. 1)。それによって,様々な液性因子の変化が発生し血栓を形成する,もしくは細胞膜上の変化によって血栓を形成する“場”が提供されることが予想される。TA-TMA以外にも,HSCT後の合併症として肝VOD,capillary leak syndrome,engraftment syndrome,diffuse alveolar hemorrhage,idiopathic pneumonia syndromeなども病因が明らかになっていないが,血管内皮細胞障害の関与が予想され,血管内皮細胞症候群(vascular endothelial syndrome)という概念が提唱された28)。これらの疾患は,移植早期に発症し,臨床症状が重複し,最終的に多臓器不全に至る可能性があるという共通の特徴があるが,障害される血管の部位によって臨床症状が異なるのではないかと考えられている28)
 HSCT後の血管内皮細胞障害の誘因として,Fig. 1に示すような様々なものが報告されている。急性GVHDは,ドナーTリンパ球が血管内皮細胞を障害することが確認されており29),TA-TMAと急性GVHDの合併は予後不良であることが示されている30)。また,アスペルギルス,サイトメガロウイルス,アデノウイルスなどの重症感染症もTA-TMAとの関連が予想されている21)。抗がん剤や全身放射線照射などの移植前処置が,TA-TMAのリスクとなることが想定されている31)が,骨髄非破壊的前処置でもTA-TMAの発症率は低下しないとの報告もある32)。カルシニューリン阻害薬(cyclosporinやtacrolimus)は,HSCT後だけでなく33, 34),腎移植や肝移植などの臓器移植でもTMAとの関連が報告されている24, 35)。炎症性サイトカインがTA-TMAに関与する可能性が高いが,IL-1,TNF-α,IFN-γが血管内皮細胞障害などを引き起こすことが示されている36)
 TA-TMAは,病理学的にaHUSと類似し,補体との関連が注目されているが,TA-TMA症例においてC3,C4,CH50は正常であることが報告された37, 38)。最近,血漿交換とリツキシマブ治療が奏功したTA-TMAで,FH抗体が検出され39),その後,6例中3例のTA-TMAでFH抗体が検出されたとの報告がある24)。TA-TMAにおける同種抗体や補体システムの関与については,腎移植の抗体関連型拒絶反応(antibody mediated rejection; AMR)における血管内皮細胞障害が同様の病態であると考えられる。腎移植後にドナーに対する抗体(donor-specific antibody; DSA)が産生され,拒絶反応を引き起こすとともに補体も活性化する40)。これらのDSAは,主としてHLAに対するものが報告されている41)。C4dは,補体C4の分割産物であるが,腎組織所見でC4dが陽性の場合は,AMRの特異的な所見と考えられている42)。最近,HSCT後の腎障害を認める症例で,腎組織でC4d陽性症例が報告されており43),注目されている。

移植後TMAの診断基準

 TA-TMA全体の致死率は,0~100%と極端なばらつきがある(中央値75%)21)が,この原因として,共通の診断基準が存在しないことが大きな要因である。2005年以降,北米のBlood and Marrow Transplant Clinical Trial Network (BMT-CTN)44)とEuropean Group for Blood and Marrow Transplantation (EBMT)が主導したInternational Working Group (IWG)45)が作成した2つの診断基準が発表された(Table 2)。一般にTMAの診断には,溶血性貧血,血小板減少と腎障害などの臓器障害の3徴候をいかに診断するかが重要であると考えられる。
 HSCT後早期には血小板減少を既に認めることが多く,血小板数のみの評価では診断的な価値は小さい。このような場合,血小板輸血が実施されていることが多いが,TA-TMA時の輸注血小板は,血小板血栓に消費される可能性が高いため,効果は不十分である。これを評価する方法として,血小板輸血翌朝の補正血小板増加数(corrected count increment: CCI)がある46)
 CCI(/μl)=血小板増加数(/μl)×体表面積(m2)/輸血血小板数(×1011)翌朝のCCIは通常≧4,500/μlであるが,2,500/μl未満は血小板輸血に不応状態であると判断される。この指標は,厚生労働省の血液製剤の使用指針にも記載されており,連日血小板数を計測している場合は新たな検査は全く必要なく,簡便である。
 溶血性貧血の評価の方法について,破砕赤血球は定量化が困難で,HSCT後はTMAのない場合でも認めることが多く,重視することには疑問がある。特にIWG基準の破砕赤血球が4%超は多くのTMAは合致しない。筆者は,溶血を的確に診断するにはハプトグロビンの低下が最も適していると考えている。
 臓器障害を認める場合は,TMAが進行していると考えられ,治療の効果が期待できない場合が多い。そこでChoら47, 48)は,BMT-CTNとIWGの2つの診断基準を合体させ,DICを否定し,臓器障害を認めない症例をProbable-TMAと分類した(Table 2)。早期の治療開始を意識した診断基準として評価できるが,かなり煩雑である。我々は,この考えを生かした早期診断を考慮した診断基準案として,1)クームス陰性でハプトグロビンが著減(10mg/dl未満),2)進行性の血小板減少,もしくはCCIが2,500/μl未満,3)DICを否定,の3項目をPre-TMAと考えている。この基準では臓器障害の有無は問わず,TMA以外の疾患も含まれる可能性が高いが,TA-TMAの早期治療を目的としている。

血管内皮細胞障害から血栓形成

 様々な原因によって血管内皮細胞が障害されるが,その後どのようにして微小血管に血栓が形成されるかという経路も様々なものが予想される(Fig. 1)。Tissue factor(TF)は外因系の凝固因子反応を活性化させ,最終的にトロンビンの産生や血小板活性化などを引き起こし,血栓形成を促進する可能性がある。Plasminogen activator inhibitor type-1(PAI-1)は,線溶を抑制することで血栓傾向に関与する。また,microparticleは,血小板由来が有名であるが,血管内皮細胞からも産生され,凝固反応を促進させる。Thromboxane(TX)A2は血小板凝集促進作用,Prostacyclin(PGI2)は血小板凝集阻害作用を有し,血管内皮細胞障害時には血栓形成傾向となる。ちなみに,血管内皮細胞障害の指標として血中Thrombomodulin(TM)の上昇が知られている。この際上昇する可溶性TMは,血管内皮細胞に結合したTMがプロテアーゼで分解されて血液中に遊離し,活性は約20%に低下すると報告されている49)。可溶性TMが増加すると抗血栓作用を有するはずであるが,少量のため影響を与えるほどの量が血液中には存在しないと考えられている50)
 これらの血管内皮細胞障害関連因子の中で,我々はADAMTS13とVWFに注目している。TA-TMAでは,ADAMTS13活性は著減しないが23, 24),その基質であるVWFの経時的な変化を解析している。HSCT後の肝VODにおいて,発症直前にUL-VWFMが出現すること,発症前後に高分子量のVWFMが欠損する場合があることを報告した51)Fig. 2にTA-TMAの症例の解析結果の一部を示す。25才,男性の二次性骨髄異形成症候群に,同種末梢血幹細胞移植を施行した症例である。BMT-CTNの基準44)によるTA-TMAの診断はday75で,この時のCCIはマイナスとなっている。その前よりCCIの低下を認めており,我々の基準ではday 71でTMAを疑った。TMAの発症前は継続してUL-VWFMを認めており,発症後には高分子量VWFMの欠損を認めている。この欠損は,血小板血栓形成にUL-VWFMや高分子量VWFMが消費されたと考えられる。ADAMTS13活性は20%未満に低下しているが,ADAMTS13著減とされている5%未満には低下していない。

移植後TMAの治療

 TA-TMAの治療法は確立されていない。一般的なTA-TMAの治療法は,カルシニューリン阻害薬の中止,もしくは減量である52)。BMT-CTNのコンセンサスでは,カルシニューリン阻害薬を中止した場合,ステロイド,または他の免疫抑制剤をGVHD予防に使用することが報告されている44)
 TA-TMAの治療は,いかに早く診断して,治療を開始するかが重要であると考えられる。我々は,ハイリスクHSCT患者に移植前からFFPを予防投与することで,肝VODの発症を予防できることを報告した51)。Jodeleら53)は,血漿交換を施行したTA-TMA患者を生存群と死亡群に分けて,診断から血漿交換開始までの期間を比較したところ,生存例の方が短いことを報告した。しかし,TTPに対する血漿交換では,カテーテル挿入による肺出血・気胸,全身感染症による死亡が2.8%の症例で認められたとの報告もある54)。実際,HSCT後では,血小板減少に加え白血球が回復していない場合もあり,血漿交換の実施は困難な場合が多い。そのため,我々は,ADAMTS13と正常サイズのVWFを輸注するという意味で,FFPの定期輸注が効果的と考えている51)
 最近,TA-TMAに対する新規薬剤の有効例が報告されているが,筆者は3つの薬剤に注目している。抗CD20に対するモノクローナル抗体リツキシマブは,後天性TTPに対しての有効性が示されている55, 56)。TA-TMAではADAMTS13に対する自己抗体は存在しないが,2007年のAuら57)の報告以来,有用例が報告されている39, 58)。腎移植後のDSAのように,TA-TMAに対する抗体の関与が予想され,有望な治療薬と考えられる。エクリズマブは,C5のC5aとC5bへの分解を阻害することで,C5aやC5b-9の産生が抑制される。TA-TMAでも補体の関与が示唆され,有効例も報告されている59)。遺伝子組み換えトロンボモジュリン(rTM)は,抗血栓,抗炎症作用などが報告されているが,補体調節因子としての機能もあり,TMの遺伝子異常がaHUSの原因となることが報告されている60)。rTMの有効例が,TA-TMAのみでなく61),HSCT後血管内皮症候群である肝VOD62),engraftment syndrome63)でも報告されていることから,血管内皮細胞障害に対する効果が予想される。また,我々のVOD症例での経験で,rTMを投与するとCCIが回復することを経験しており,血小板とVWFに関する未知の作用が存在すると考えている。ただ,臍帯血移植後のVODに対してrTMを使用して致死的な脳出血が発生した症例が報告されている64)。rTMを投与する際には,凝固因子,特にフィブリノゲン値に注意が必要で,我々はrTMを使用する際には,FFPの併用を勧めている。

最後に

 TA-TMAは病態が明らかではなく,治療法も確立されていないが,我々はCCIを積極的に活用して早期診断を行うこと,早期治療としてFFP投与を積極的に行いながら,病態が悪化した場合にはrTMなどを追加することが重要であると考えている。rTMやリツキシマブなどの治療薬は,TA-TMAに対して保険適用になっていないことから,今後多数例での検討が必要である。

文  献

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