演題詳細

教育講演 / Educational Lecture

教育講演29 (Educational Lecture 29) : プログレス

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日程
2013年10月11日(金)
時間
09:00 - 09:30
会場
第9会場 / Room No.9 (ロイトン札幌 1F キャッスル)
座長・司会
三浦 偉久男 (Ikuo Miura):1
1:聖マリアンナ医科大学病院 血液内科
 
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B細胞リンパ腫における染色体転座の意義

演題番号 : EL-29

錦織 桃子 (Momoko Nishikori):1

1:京都大学大学院医学研究科 血液・腫瘍内科学

 

1.B細胞リンパ腫における染色体転座

 ヒトの腫瘍細胞において染色体異常が存在することについては1世紀以上前から知られる事実であったが,それらは遺伝子不安定性を反映する非特異的所見であるという認識が一般的であった1)。1972年にJD Rowleyは染色体分染法を用いて,慢性骨髄性白血病にみられる核型異常(Philadelphia染色体)が9番染色体長腕と22番染色体長腕間に生じる相互転座であることを明らかにし,特異的染色体転座が特定の腫瘍の形成に関わることが初めて認知されることとなった2)。その後,1980年代初頭に複数の研究グループによりリンパ腫瘍の染色体転座の解析からc-MYC遺伝子が同定されたのを発端に3~6),次々とB細胞リンパ腫の染色体転座およびその関連遺伝子が明らかにされた7~17)
 B細胞リンパ腫における染色体転座の多くは,急性白血病の染色体転座にみられるような融合遺伝子が形成されるタイプではなく,ターゲット遺伝子の構造自体は保たれ,転座によりプロモータ置換が生じて脱制御がもたらされるものである(Table1)。また,免疫グロブリン遺伝子(重鎖:14q32,κ軽鎖:2p11~12,λ軽鎖:22q11)が高頻度に転座に関与するが,これはBリンパ球の免疫グロブリン遺伝子において,VDJ再構成(VDJ rearrangement),クラススイッチ組換え(class switch recombination: CSR),可変領域の遺伝子変異(somatic hypermutation: SHM)の3つの生理的なDNA改変機構が存在し(Fig.1),これらの機序に基づくゲノムDNAの切断・再結合が染色体転座の形成に影響するためと推測されている。実際に,こうした染色体転座の切断点は生理的な遺伝子改変時に生じる切断領域に多く生じることが知られており,それらによってどの改変機構のエラーにより生じるものかも推測されている(Fig.2)。例えばBCL2CCND1との転座では,多くの場合免疫グロブリン遺伝子のVDJ領域に切断点を認め9, 18),MALTリンパ腫にみられるt(14;18)のMALT1-IGH転座についても,類似のVDJ領域の転座であることが近年報告されている19)。一方,BCL6BCL3c-MYC (sporadic type),PAX5転座などは多くの場合スイッチ領域に切断点をもち,CSRのエラーとして生じると考えられている。
 パートナー遺伝子側の切断点も各遺伝子で特定の領域に集中する傾向があることが知られており20~22),びまん性大細胞型B細胞リンパ腫(DLBCL)の遺伝子解析において,c-MYCPAX5などでは転座が好発する転写開始領域に遺伝子変異も多発することが報告され23),こうした遺伝子変異の導入が転座の契機となることが推測されている。同様に遺伝子再構成の機序を持つT細胞受容体よりも免疫グロブリン遺伝子の方が高頻度に染色体転座に関わる背景には,成熟後も遺伝子改変を繰り返す生理的メカニズムが存在することが大きな役割を担っていると考えられ,成熟B細胞における遺伝子改変機構であるSHMとCSRを担うactivation-induced cytidine deaminase (AID)の転座形成への関与を示す研究が多く報告されている24~29)。この他,DNA構造の脆弱性や,RNA転写・DNA複製・酸化に伴うストレスなど,様々な機序が染色体転座の形成に総合的に関わると考えられている30, 31)
 BCL6については免疫グロブリン以外にも多様な遺伝子と転座を生じるという特徴がある32)BCL6は胚中心B細胞の形質を司る遺伝子であるが,転座によりBCL6のコード領域がパートナー遺伝子のプロモータ下におかれることで非生理的な脱制御を受け,それが多様なメカニズムを介して腫瘍の形成に有利な細胞環境をもたらすことが示唆されている33~36)

2.染色体転座モデルとしてのトランスジェニックマウス

 B細胞リンパ腫に特徴的に認められる染色体転座の関連遺伝子が明らかにされたことにより,これらの転座を模倣するトランスジェニックマウスがこれまでに作出されている(Table2)。これらの多くは免疫グロブリン重鎖(IGH)のエンハンサー(Eμ)下に転座関連遺伝子を繋いだコンストラクトを導入し,B細胞で過剰発現させたものである。ヒトのB細胞リンパ腫では染色体転座がしばしば特定の病型と密接な関わりを持つことから,トランスジェニックマウスでこれらのリンパ腫が再現できるのではないかと期待されたが,ほとんどの場合有意な腫瘍の形成には至らず,染色体転座のみではB細胞腫瘍は発症しないことが広く認識されている。ただし,Eμ-BCL2トランスジェニックマウスでは濾胞B細胞の増加,API2-MALT1Eμ-BCL10トランスジェニックマウスでは辺縁帯(marginal zone)B細胞の増加が認められており,これらの導入遺伝子が少なくともB細胞の性状(分化指向性)には影響することが示唆されている。染色体転座はヒトのリンパ腫で認められる多数の遺伝子異常の一つに過ぎず,2~3年の寿命であるマウスでは,生涯細胞分裂回数も1011と,ヒトにおける1016の10万分の1であることから37),自然経過では染色体転座以降のリンパ腫の形成に至るまでの遺伝子異常の蓄積を得るのが難しいことが考えられる。
 BCL2/IGH転座は健常人のB細胞にもしばしば認められることが複数の研究で示されている38~41)。本転座を持つB細胞はBcl-2の恒常的高発現によりアポトーシスを回避し長く生体内に留まることが考えられる。本転座は濾胞性リンパ腫と胚中心型びまん性大細胞型B細胞リンパ腫(GCB-DLBCL)42)の,ともに胚中心B細胞起源の2病型に特徴的に認められることが知られている。胚中心はB細胞が抗原親和性により選択・淘汰を受ける場所であることから,胚中心B細胞では抗アポトーシス分子であるBcl-2の発現が生理的に低下することが知られており,転座によるBcl-2の過剰発現は胚中心でのアポトーシス機構を阻害する作用をもたらすと推測されている43)。健常人におけるBCL2転座陽性B細胞は,ナイーブB細胞ではなく,すでに胚中心型リンパ腫に共通する表面形質および遺伝子学的特徴を持つことが示されており,これらは胚中心での刺激にくり返しさらされて最終的にリンパ腫へ進展することが示唆されている44)
 一方,Eμ-BCL2トランスジェニックマウスにおいて増加している濾胞B細胞はほとんどが休止期に入っていることが知られている45, 46)。本来胚中心は,B細胞がT細胞や濾胞樹状細胞,マクロファージ,樹状細胞などとの相互作用により活性化を受ける場であるが47, 48),Bcl-2の高発現によりアポトーシスを逃れたB細胞が濾胞内で異常に増加することによって胚中心の細胞環境が変化してしまい,B細胞を刺激する場としての機能が損なわれるためと推測されている。
 Coryらのグループは,血液細胞全般で作動するVavPプロモータを用いたBCL2トランスジェニックマウスを作出したところ,B細胞とともにT細胞も胚中心でアポトーシスを逃れて増加することによって胚中心の過形成が生じ,濾胞性リンパ腫の発症もみられたことを報告している49)。ヒトの濾胞性リンパ腫でも,胚中心におけるT細胞を中心とした非腫瘍免疫細胞が病態形成に重要な役割を果たすことが示唆されており50),その結果と相関する知見と考えられる。
 また,BCL2には細胞周期を遅延させる分子学的特性があることが知られている51, 52)。我々は,BCL2陽性B細胞が胚中心で特異的に腫瘍を生じる理由は,細胞周期が遅延しやすい性質に打ち勝つために,特に増殖が促される胚中心の細胞環境が必要なためではないかと推測した。そこで,Eμ-BCL2/GFPダブルトランスジェニックマウス由来のBCL2GFPB細胞を同系野生型マウス,Eμ-BCL2トランスジェニックマウスに移植し,in vivoでBrdUラベリングを行い脾臓細胞での取り込みを比較したところ,Eμ-BCL2トランスジェニックマウスに移植したBCL2GFPB細胞は内在性のBCL2B細胞と同様,6日目までにほとんど増殖が止まってしまうのに対し,野生型マウスに移植したBCL2GFPB細胞は細胞増殖を続けることが示された53)。この結果から,特に腫瘍形成の場が重要と思われるリンパ腫のモデルマウスの作製に際しては,全てのB細胞で遺伝子が高発現するトランスジェニックの系よりも一部のB細胞で高発現するキメラの実験系の方が,リンパ組織内の生理的な免疫環境が保たれ,よりヒトに近い腫瘍を観察することができるのではないかと考えられる。

3.リンパ腫形成過程における染色体転座の意義

 B細胞リンパ腫における染色体転座の出現時期やその役割は決して一様ではない。例えばBCL2CCND1転座が遅れて出現することは通常経験しないが,c-MYCBCL6転座はリンパ腫発症後,臨床経過中に新たな付加異常として生じることもある。また,B細胞リンパ腫の遺伝子異常はしばしば病型間で重複することが知られ54),染色体転座に関わる遺伝子の脱制御自体は必ずしも病型特異的なわけではない。しかし,例えばBCL2転座は濾胞性リンパ腫とGCB-DLBCLに特徴的な遺伝子異常である一方,BCL2遺伝子領域(18q21)の増幅は活性化B細胞型DLBCL (ABC-DLBCL)に多くみられることや55, 56),同じNF-κBの活性化が特徴的病態であっても,MALTリンパ腫ではAPI2-MALT1,MALT1-IGH,BCL10-IGH転座により本シグナルが活性化されるが,ABC-DLBCLではNF-κBシグナルに関わる分子の遺伝子変異が高頻度に関与するというように,類似の帰結をもたらす異常でも病型特異的な様式が存在する。おそらくこうした相異がB細胞リンパ腫の各病型の形成過程を理解する鍵になるのではないかと思われ,その中で染色体転座は最も特徴の明確な遺伝子異常の一つと考えられる。
 我々は,B細胞リンパ腫においてCCND1/IGH,BCL2/IGHがそれぞれマントル細胞リンパ腫と胚中心型B細胞リンパ腫に特異性が高い転座であることに着目した。これらの転座はIGH遺伝子のVDJ領域に切断点を持つことから,VDJ再構成が生じる未分化B細胞の段階でfirst hitとして生じることで,後に生じるリンパ腫病型を左右するのではないかと推測した。そこで,未分化なB細胞よりCCND1あるいはBCL2を発現し,p53欠損下に腫瘍形成に至るマウスモデルを作出した。CCND1,BCL2導入群とも,それぞれ14ヶ月の観察期間中に約半数でB細胞腫瘍を形成し,それらの腫瘍は病理学的特徴や表面形質・SHM解析から,各々ヒトのマントル細胞リンパ腫および胚中心型リンパ腫を模倣していると考えられた(Tashima et al,投稿中)。すなわち,最初の異常がCCND1かBCL2かの違いのみで,p53欠損によるgenomic instabilityの下に異なる病型のリンパ腫が形成されるという結果であり,臨床上よく知られる染色体転座と特定の病型との密接な相関を再現していると考えられる。
 近年のwhole genome sequencingの研究により,造血器腫瘍を含む様々な腫瘍において,遺伝子学的にheterogeneityが存在することが示されている57~59)。これらの結果とも考え合わせると,遺伝子異常の蓄積によって生じる腫瘍は,先行する遺伝子異常により病型が運命づけられた異常細胞の集合体であると理解できる。我々の研究は,腫瘍細胞に存在する遺伝子異常にはヒエラルキーが存在することを示すものであり,今後さらにリンパ腫形成過程の解析が進められるにつれ,リンパ腫の各病型に新たな定義が生みだされるかもしれないと考えている。

4.治療の標的としての転座関連遺伝子

 慢性骨髄性白血病ではt(9;22)によって生じるBCR-ABL,急性前骨髄性白血病ではt(15;17)によって生じるPML-RARαを標的にした薬剤が,それぞれの疾患の治療成績を劇的に改善させた歴史があるが,一般に,腫瘍の発症に関わる遺伝子異常が必ずしも腫瘍の維持にも関与するとは限らないことが知られている60)。治療の標的として適するかどうかは,腫瘍細胞がどれだけその遺伝子に依存しているかによると考えられ,複数の遺伝子異常が積み重なって発症する多くのリンパ腫では,おそらく単一の遺伝子への依存性は高くないことが考えられる。このようなリンパ腫では,特定の遺伝子やシグナルをターゲットにする分子標的薬は,化学療法との併用によって現実的な有用性を持つ治療になるであろうと推測される。
 BCL2はリンパ系腫瘍において,染色体転座をはじめ,遺伝子増幅やmiRNA異常(BCL2 mRNAを減少させる作用を持つmiR-15a,miR16-1の変異・欠失)などの脱制御の機序が知られ,またNF-κBなどのシグナル異常によってもBcl-2ファミリーのバランスが影響を受け抗アポトーシス作用がもたらされることが知られる。そのため,Bcl-2はリンパ系腫瘍において特に有望な標的として,阻害剤の開発が古くから試みられてきた。
 こうした中で近年,BH3 mimetics (BH3模倣体)が脚光を浴びている。多数のBH3 mimetics候補のスクリーニングの中で,ABT-737はBcl-2やBcl-XL,Bcl-wに強く結合し抗アポトーシス作用を阻害することが示されている。また類似の結合性を持つ経口薬のABT-263 (navitoclax)ではリンパ系腫瘍に対する有用性が期待され臨床試験が進行中であるが61, 62),両薬剤ともBcl-XLの抑制作用を持つことが原因で,投与早期から血小板減少の副作用が認められる。この副作用を回避するためBcl-2により高い選択性を持つABT-199が開発され,慢性リンパ性白血病3症例に対し投与されたところ,血小板減少をきたすことなく強い抗腫瘍効果が得られたと報告されている63)。特に注目すべき点は治療効果出現の速さであり,ABT-199の単回投与後,24時間以内に腫瘍崩壊が認められたとされている。
 B細胞リンパ腫においてBcl-2とc-Mycは著明な相乗効果を持つことが知られているが8, 64, 65),これはc-Mycが細胞増殖作用とともに,ストレス下でアポトーシス促進作用を持ち66),それをBcl-2が妨げるためであるとされる。興味深いことに,Eμ-MYCEμ-BCL2の導入遺伝子を持つdouble-hit lymphomaのモデルマウスを用いた実験では,ABT-737によるBcl-2の阻害のみで極めて短期間のうちに腫瘍崩壊が生じることが示されている67)。Bcl-2とc-Mycの共発現する状況では腫瘍細胞の生存はBcl-2に特に強く依存し,Bcl-2の十分な阻害が得られればそれだけで細胞死を誘発することができることを示唆する画期的な報告である。Bcl-2とc-Mycの共発現は極めて強い予後不良因子となることが臨床上も明確に示されており68~70),Bcl-2阻害薬の開発は特にこれらの最も予後不良なリンパ腫の一群の予後を改善させる可能性が期待される。また,ABT-737はMcl-1やA1といった抗アポトーシス因子とは結合しないため,これらの分子が高発現する腫瘍では単剤での治療効果は限定的ながら,etoposideやcyclophosphamideなどの化学療法薬との併用により細胞殺傷効果を高めることができることが示唆されており67),今後幅広い治療応用が期待される。
 また,もう一つの有望な治療標的として近年注目を集めているのがMALT1である。ABC-DLBCLはNF-κBの活性が高いことが特徴的である病型であり,NF-κB活性の阻害が殺腫瘍効果をもたらすことがこれまでに報告されてきた71)。こうした中で,2つの異なるグループがそれぞれ多数の化合物のスクリーニングによりNF-κBのシグナリングに関わるMALT1分子の阻害作用を持つ小分子を見出し,そのABC-DLBCLに対する治療効果を報告している72, 73)。Nagelらはphenothiazines,特にmepazineとthioridazineによる可逆的MALT1阻害効果を報告しており,FontanらはMALT1 inhibitor 2(MI-2)と名付けた不可逆的MALT1阻害作用をもつ新規化合物を報告している。ABC-DLBCLにおいて,これらの分子はMALT1の基質の分解を阻害してNF-κBシグナルを抑制することを示し,さらにこれらの小分子がABC-DLBCLのxenograftモデルにおける腫瘍増殖の抑制効果や,ABC-DLBCLの患者検体に対するex vivoにおけるアポトーシス誘導効果を持つことを示している。しかしいずれの報告においても,MALT1に依存しないNF-κBの活性化メカニズムを持つABC-DLBCLに対しては効果を認めておらず,臨床適用においては腫瘍のMALT1依存性につき評価が必要と思われる。
 これらのBcl-2,MALT1を標的とした治療の試みは,現在のところ各遺伝子の転座が直接的に関わる病型を主対象としたものではないが,どちらも今後病型を超えて有効性が期待される薬剤と考えられる。

文  献

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京都大学大学院医学研究科 血液・腫瘍内科学

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