演題詳細

教育講演 / Educational Lecture

教育講演25 (Educational Lecture 25) : ガイドライン(標準治療)

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日程
2013年10月11日(金)
時間
09:00 - 09:30
会場
第8会場 / Room No.8 (ロイトン札幌 2F ハイネス)
座長・司会
岡本 昌隆 (Masataka Okamoto):1
1:藤田保健衛生大学 血液内科
 
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濾胞性リンパ腫ガイドライン

演題番号 : EL-25

渡辺 隆 (Takashi Watanabe):1

1:独立行政法人国立がん研究センター中央病院 血液腫瘍科

 

はじめに

 濾胞性リンパ腫(follicular lymphoma: FL)は代表的な低悪性度リンパ腫であり,非ホジキンリンパ腫に占める頻度は7~15%である1, 2)。しかし,最近は増加しつつある。本項では消化管あるいは皮膚に発生する稀な節外性FLは治療に関するエビデンスが乏しいことから対象としない。経過が緩徐であり,進行期症例であってもリツキシマブ登場以前のデータでは,生存期間中央値は7~10年と長い。しかし,ほとんどの進行期症例は組織学的進展(histologic transformation)などによって化学療法抵抗性となり治癒困難な疾患群である。診断時75~90%の症例が臨床病期III・IVの進行期であり,骨髄浸潤を高率に認める3)。1980年代の報告ではあるが,FLは再発率が高く,寛解期間は平均24ヶ月で,無増悪生存期間(progression-free survival: PFS)は5年後で30~40%,10年後で25%とされた3)。全生存期間(overall survival: OS)割合を中・高悪性度非ホジキンリンパ腫と比べると,最初の10年では35%対60%と高い一方,15年では33%対26%とむしろ低い3)。このように寛解維持が困難で長期にわたって再発・再燃がみられるのは,FLの腫瘍細胞が中・高悪性度非ホジキンリンパ腫の腫瘍細胞に比し,化学療法剤に抵抗性であることによる。近年ではリツキシマブの導入によって予後が改善している。
 FLにおける病期分類はAnn Arbor分類が用いられる。予後予測モデルとしては元来aggressive lymphomaの予後指標として開発された,国際予後指標(international prognostic index: IPI)4)が,FLをはじめとする低悪性度リンパ腫においても有用であることが報告された5, 6)。しかしその後,濾胞性リンパ腫国際予後指標(Follicular Lymphoma International Prognostic Index: FLIPI)が,病型特異的予後予測モデルとして提唱された7)。さらに,FLIPI2が提唱された8)
 I期ないし隣接するII期の限局期では,エビデンスレベルは決して高いものではないが,全ての病巣が照射野内に含まれる限り,放射線治療は再発が少なく根治率は比較的高いとされる。したがって総線量30~36Gyの放射線治療が一般的な治療選択であり,40%以上の症例に10年以上の無病生存が得られるとの報告がある9)
 III・IV期すなわち進行期における治癒指向的治療,あるいは生存期間を改善する標準治療はこれまでのところ存在しないが,近年有用性を示す治療法が開発されてきた。全身症状・巨大病変がなく,診断までの経過が緩慢な症例では,診断後直ちに治療を開始した群に生存期間が劣らないという観点より,病勢の進行あるいは症状が出現した際に適切な化学療法を開始することを前提として,診断後病勢進行まで無治療経過観察(watchful wait,watch & wait,watchful waiting)という選択肢が取られることもある10)。治療法としては,アルキル化剤単独,ドキソルビシンを含まない併用化学療法,ドキソルビシンを含む併用化学療法,化学療法とインターフェロン-αの併用,自家あるいは同種造血幹細胞移植併用大量化学・放射線療法など,多種多様な治療法が行われてきた。しかし,これら治療間の優劣は明らかでなかった。化学療法剤に抵抗性であることから,化学療法と放射線療法を併用する複合療法も行われてきた。また,再発・再燃を繰り返す間にアルキル化剤や放射線治療が頻用され,自家造血幹細胞移植併用大量化学療法(high-dose chemotherapy with autologous hematopoietic stem cell transplantation: HDC/AHSCT)後には,治療関連骨髄異形成症候群または急性骨髄性白血病(treatment-related myelodysplastic syndrome or acute myeloid leukemia: tMDS/tAML)が自家移植5年後で12%の頻度で発生したとの報告がある11)。キメラ型抗CD20モノクローナル抗体リツキシマブ(rituximab: R)が登場し,化学療法との併用で高い奏効割合が得られ,微小残存病変の消失まで得られることが報告されている。そして,従来の併用化学療法単独よりもRを併用した化学療法が,全生存期間の延長に寄与することが報告されている。さらに,放射性同位元素をマウス・モノクローナル抗CD20抗体に結合させることにより,リンパ腫細胞を標的とした放射線治療が可能となった12)
 初発例では限局期のみ放射線治療の適応となる(CQ3)。進行期では初発例でも再発例でも①watch & wait (CQ1,CQ2)から,②単剤または併用化学療法(CQ2),③R単独,④②と③の併用療法,(CQ2)などの治療方法から選択される。ただし,初発例に対してはR+化学療法のほうが化学療法単独よりも推奨される(カテゴリー1)。造血幹細胞移植療法は,初回治療後第一寛解期には推奨されない(カテゴリー4)(CQ6)が,再発進行期に検討され得る一つの治療選択肢である(CQ7)。CQ4で言及する治療法はわが国では保険適応外である(図1)。

CQ 1.初発進行期(IIIまたはIV期)FL患者に対し,どのような場合,無治療経過観察とし,どのような場合,治療を開始するか

推奨グレード:なし
解説
 治療開始規準あるいは低腫瘍量の規準として国際的に統一されたものはない。海外の臨床試験グループで主な臨床試験に用いられてきた代表的な規準を以下に列挙する。
注)無治療経過観察は考慮されるべき方法であるが,明確な規準を持って示しうるような臨床試験のエビデンスがないため,推奨レベルをなしとした。実臨床においては,ここにあげる規準を参照し,治療方針を決定することを推奨する。

1.BNLI(British National Lymphoma Investigation)13)(レビュー14)に引用)(カテゴリー2B)
以下のいずれも認めない場合,無治療経過観察とする。
(1)痒疹症またはB症状
(2)3ヶ月以内の急激な全身への病勢進行
(3)生命を脅かす臓器浸潤
(4)骨髄機能障害(Hb<10g/dl,WBC<3.0×109/l,または血小板値<100×109/l)
(5)骨病変
(6)腎浸潤
(7)肝浸潤

2.GELF(Groupe d’Etude des Lymphomes Folliculaires)15,16)(レビュー14)に引用)(カテゴリー2B)
以下のいずれにも該当する(低腫瘍量の定義)場合,無治療経過観察とする。
(1)節性病変,節外病変にかかわらず最大長径<7cm
(2)長径3cm以上の腫大リンパ節が3つ未満
(3)全身症状(B症状)なし
(4)下縁が臍線より下の脾腫(CT上<16cm)
(5)胸水または腹水がない(細胞内容にかかわらず)
(6)局所(硬膜,尿管,眼窩,胃腸などの)の圧迫症状の危険性なし
(7)白血化(リンパ腫細胞>5,000/mm3)なし
(8)骨髄機能障害(Hb<10g/dl,WBC<1.0×109/l,血小板値<100×109/l)なし
(9)LDH,β2ミクログロブリン正常

3.GLSG (German Low-Grade Lymphoma Study Group)での臨床試験適格規準中の治療介入判断規準17)(カテゴリー2B)
(1)B症状あり
(2)Bulky(長径:縦隔では>7.5cm,その他の部位>5cm)
(3)正常造血の障害
(4)急速な病勢進行のうち,いずれかを認めるもの。

CQ 2.初発進行期(IIIまたはIV期)FL患者における標準治療は何が勧められるか

 標準治療は未確立ではあるが,いくつかの患者集団では高いエビデンスが示されている治療法があるため,列挙する。

推奨グレード:カテゴリー1
 Rを併用した化学療法が従来の併用化学療法単独よりも全生存期間延長に寄与する。
解説
 Rを併用した化学療法が従来の化学療法単独よりも生存期間延長に寄与する17~20)ことが報告されている。具体的な化学療法のレジメンとしてR-CVP(シクロホスファミド,ビンクリスチン,プレドニゾロン)療法18)やR-CHOP(シクロホスファミド,ドキソルビシン,ビンクリスチン,プレドニゾロン)療法(図2)17, 20)があげられる。R登場以前にはアントラサイクリンは生存期間延長には寄与しないとされていたが,R-CHOPとR-CVPを比較したランダム化比較試験結果の論文報告はなく,現在最適なR併用化学療法は明らかでない。また多剤併用療法が適さない患者では,経口アルキル化剤(シクロホスファミドなど)単独治療21)(R時代の現在に応用するなら単剤化学療法剤とそのR併用があり得る)も候補となりうる。

推奨グレード:カテゴリー1
 無症候性の患者では,注意深い観察のもとに治療開始を延期することも考慮されるべきである。
解説
 エビデンスレベルの高い複数の臨床試験の結果22)(図3)13)から,無症候性の患者においては,注意深い観察のもとに治療開始を延期することも考慮されるべきである。無治療経過観察から最初の全身治療が必要になるまでの期間の中央値は2.6~3年と報告された13)

推奨グレード:カテゴリー2A
 低腫瘍量(CQ1の解説中2.GELF参照)の患者にはR単独を初期治療として考慮してもよい。
解説
 低腫瘍量の患者にはR単独を初期治療として考慮してもよい23~25)(図4)。しかし,この根拠となった第II相試験24)において増悪までの期間の中央値は2.2年であった。一部高腫瘍量の患者を含むため治療成績が低くなっている可能性は否定できないことを考慮しても,上記の無治療経過観察の治療開始までの期間を凌ぐものではなく,低腫瘍量において早期から治療開始したほうがよいことを支持するものではない。また,低腫瘍量でもR併用化学療法を行っても構わない。

CQ 3.初発限局期FLの標準治療は何が勧められるか

推奨グレード:カテゴリー2A
 I期または隣接するII期の場合,病巣部放射線治療が推奨される。
推奨グレード:カテゴリー4
 放射線治療への化学療法の追加は推奨されない。
推奨グレード:カテゴリー2B
多剤併用化学療法とのcombined modality therapy
推奨グレード:カテゴリー2B
 放射線治療が禁忌あるいは回避されるべき場合,無症候性の患者には無治療経過観察が考慮され得る。
解説
 未治療限局期FLでI期または隣接するII期の場合,病巣部放射線治療が推奨される9, 26)(図5)27)。しかし,疾患全体に占める割合が少ないこともあり,エビデンスレベルは高くない。FLを含むindolent B-cell lymphomaに対する放射線療法では,局所制御に必要な照射線量は30~36Gyで十分であるとの国際的な放射線腫瘍医のコンセンサスがある26, 28)
 放射線治療への単剤あるいは多剤併用化学療法の追加が再発を少なくするという証拠はない29)。一方,多剤併用化学療法とのcombined modality therapyがhistorical controlの放射線治療単独よりも成績が良いとの報告もある28)が,照射野内も含めた二次がんが14%も出現したのは問題である28)。National LymphoCareデータベースに前方視的に登録された206例の,骨髄穿刺または生検とCTまたはPET/CTで病期診断を受けたI期FL患者では,観察期間中央値57ヶ月のPFS解析で,21%に相当する44人が病勢の進行を認めた。これらの患者において,RTのみで治療を受けた患者に比べ,R-化学療法または全身療法+RTで治療を受けた患者のほうがLDHとB症状で調整したPFSの改善が有意に認められた。しかし,OSには差は認められなかった(ハザード比0.36[95%CI,0.16~0.82]と0.11[95%CI,0.11~0.83])30)
 放射線治療が回避されるべき場合,無症候性の患者にはwatchful waitingが考慮され得る31)

CQ 4.高腫瘍量の初発進行期FLに対してR維持療法を実施すべきか

推奨グレード:カテゴリー 1
 GELF(Groupe d’Etude des Lymphomes Folliculaires)規準による高腫瘍量に対してのみ,R維持療法は無増悪生存期間の延長がみられる(ただし,わが国では保険適応承認がない)。
解説
 R維持療法はGELF規準による高腫瘍量(①bulky病変(≥7cm),②長径3cm以上の別々の3リンパ節,③症候性の脾腫,④腫瘍による臓器圧迫,⑤胸水または腹水,⑥血清LDHまたはβ2ミクログロブリンの上昇,⑦B症状あり,のいずれかをもつもの)のみ無増悪生存期間を延長させるエビデンスがある32)。ただし,高腫瘍量に対してでも,全生存期間を延長する証拠は示されていない。低腫瘍量の初発進行期FLに対してR併用化学療法後のR維持療法の意義を評価した臨床試験の報告はない。さらに現時点ではわが国ではRの維持療法はいかなる腫瘍量に対しても保険適応が認められていない。

CQ 5.FL初回再発時の治療選択としては何が勧められるか

推奨グレード:カテゴリー2A
 治療選択肢として様々な方法があり,その優劣については比較検討した第III相試験で論文として公表されたものは存在しない。
解説
 FLの初回再発時の治療選択肢は優劣が不明であるが,以下に示すものがあげられる。
 ① 無治療経過観察
 ② 低腫瘍量の患者ではR単独33)
 ③ R抵抗例ではベンダムスチン単独34)(図6)35)。あるいはR+ベンダムスチン(図7)36)
 ④ R+フルダラビン37)。フルダラビンを含む多剤併用化学療法におけるR併用の有無の比較試験で,マントル細胞リンパ腫では全生存で差がみられたのに対し,FLでは全生存では差がなく無増悪生存でのみ化学療法単独との有意差があった37)
 ⑤ 先行治療がアントラサイクリンを含まないレジメンの場合,R-CHOP療法38)
 ⑥ Rを併用したその他の併用化学療法
 ⑦ 限局再発で照射可能である場合,放射線治療
 ⑧ Radioimmunotherapy (RIT)39)。初回再発時のほうが,それ以降の再発時よりも,より良い完全奏効割合・奏効期間が期待される40)。なお,Rを併用しない化学療法後の完全奏効・部分奏効が得られた例にのみRITによる地固め療法の有効性を示唆するエビデンスがある41)が,Rを併用した化学療法による初回治療後では,その有用性は示されていない。RITは本邦では再発・再燃例でのみ適応があり,初回治療に対する奏効後,引続いて地固め療法として用いる保険適応はない。

CQ 6.FLにおける自家移植の適応はup-frontで行うべきか

推奨グレード:カテゴリー4(カテゴリー1相当)
 FLにおいて,自家移植は初回治療に奏効した後に引続きup-frontで行うべきではない。
解説
 初回治療に奏効した後に引続きup-frontで行うべきではない42~46)。その理由として,二次がんの発生が増加することが報告されている43, 45, 46)。R導入後の現在において,自家移植を何度目の再発時に施行すべきかは不明である。
 R導入以前には,再発例に対して,通常量の化学療法に比較して大量化学療法(high-dose chemotherapy: HDC)が全生存期間を延長するとされたが,Rの導入により自家移植以外の再発後の治療成績も向上した47)(カテゴリー2A)。ただし,この結果はRを含まない化学療法が初回治療として行われた患者に基づく結果で,また全生存期間は再発時を起点としており,診断時からの全生存期間ではなかった47)。また,初回治療中にRの投与をうけた患者においても,再発時にRを併用した自家移植が再発以後の全生存期間を延長することが示された48)。現時点では自家移植はPFSを延長する治療選択肢の一つと考えられる。

CQ 7.再発FL患者に対して自家移植と同種造血幹細胞移植(allogeneic hematopoietic stem cell transplantation; allo-HSCT)はそれぞれ妥当な治療選択肢であるか

推奨グレード:カテゴリー2A
 自家移植と同種移植では後者のほうが治療関連死は高いが再発が少ない。このため両治療間で生存においては差がなく,両者とも選択肢となりうる。
解説
 自家移植と同種移植では後者のほうが治療関連死は高いが再発が少ない。このため両治療間で生存においては差がない49~52)。従来再発が比較的多いとされてきた自家移植例でも最近生存曲線のプラトーが示されるようになった46, 53)。しかし,二次がん特にtMDS/AMLの増加が問題とされている。いずれもシクロホスファミド大量+全身照射が前処置に用いられていた46, 53)
 骨髄非破壊的(Reduced-intensity conditioning: RIC)造血幹細胞移植の導入により,治療関連死が減った54)結果,自家移植よりも同種移植のほうが良いとの報告がある55)(カテゴリー2B)。しかしこれは,ヒト主要組織適合性抗原(human leukocyte antigen: HLA)一致同胞がいる場合には同種,いない場合には自家移植を受けた比較試験で,患者集積ペースが遅く早期中止となった臨床試験のデータである。RICが同種移植の中で標準治療になりつつあるが,Center for IBMTRのレジストリー・データから,多変量解析により,RICに比べ骨髄破壊的造血幹細胞移植でより再発が少ないという報告がある56)(カテゴリー2B)。ただし,両者間でPFS, OSとも統計学的に有意差はなく,RIC群では比較的高齢者が多く,診断から移植までの期間が長かった57)ことから,両者間の優劣の判断は困難である。
 European Group for Blood and Marrow Transplantationのレジストリー・データから,HLA適合非血縁者間の同種移植では3年全生存割合51%,3年無増悪生存割合47%,1年次の無再発死亡率は30%と報告された57)(カテゴリー2B)。以上より,同種移植は若年者で,再発を繰り返す患者,奏効期間の短い患者での治療選択肢のひとつと考えられている。

おわりに

 R時代における濾胞性リンパ腫患者は,R + 化学療法あるいはR単独に対する奏効期間によって,大別されることであろう。再発を繰り返す患者もいるので,将来の後治療に累を及ぼすような治療を避けていくべきとされる。万が一,HTを誘発するような治療,二次がんを誘発するような治療が存在するならば,最も回避すべき治療ということになる。Watch and waitできる患者を選択するには熟練を要するといえよう。


文  献

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小牧市民病院 血液内科

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