演題詳細

教育講演 / Educational Lecture

教育講演15 (Educational Lecture 15) : プログレス

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日程
2013年10月11日(金)
時間
13:55 - 14:25
会場
第4会場 / Room No.4 (さっぽろ芸文館 3F 黎明)
座長・司会
北林 一生 (Issei Kitabayashi):1
1:国立がん研究センター 造血器腫瘍研究分野
 
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あらたなエビデンスと薬剤

演題番号 : EL-15

小林 幸夫 (Yukio Kobayashi):1

1:独立行政法人国立がん研究センター中央病院 血液腫瘍科

 

はじめに

 固形がん領域での新規薬剤の導入は著しい一方で,過去10年にあらたに加わった急性白血病の薬剤は数えるほどしかない。しかしながら,急性骨髄性白血病(AML)のゲノムアトラスが報告される時代になり実地診療への応用が模索されている。本講演ではAPL以外のAMLに対する最近の大規模臨床試験の結果と新規薬剤の開発状況を述べ,合わせて,臨床に必要となり得るゲノム解析の知見について講演する。

1.最近の大規模試験の話題

【アンスラサイクリンの量】
 AMLの寛解導入療法でキードラッグとしてDNRとara-Cとをそれぞれ3日間と7日間使用(3+7療法)することは1980年代から変わらない。Ara-Cの用量,用法に関しては数々の比較試験で100~200mg/sqmの持続静注が標準療法であることが確立してきており最近のHOVAN(ドイツ・ベルギー)とSAKK(スイス)からの報告でも,60歳以下の860例での比較試験で寛解導入時の高用量ara-Cの優位性は示されなかった1)。ちなみに強化療法では高用量ara-Cが用いられることが多いが,その際の用量は欧米では3g/sqmであり,日本では2mg/sqmである。この試験では,耐用量も検討され,1.5g/sqmで十分と結論している。CBFβ-AMLだけに限った試験であるがFrench AML Groupの198例の試験でも高用量ara-Cの優位性は示されなかった2)
 アンスラサイクリンの用量・種類に関しては,各国の大規模研究の結果が報告され,ほぼ,一致した結果が報告された。Idarubicin(IDR)はDNRに比べて,3試験3~5)でCR rateが勝っていた。また,そのうちの1試験3)では,EFSでも優れていたことが報告された。このときの標準療法群のDNRは45~50mg/sqmで3日間が用いられている。
 1995年から本邦でもJALSGの臨床試験で取り入れられたが,かならずしも,それまでのDNRでの治療にまさったとはいえなかった6)。そもそも,JALSGでは,response orientated individualized therapyにより,DNRの追加投与がされており,総投与量の中央値が240mg/sqであった6)。このことは,IDRとDNRとの比較試験でも,骨髄毒性で見る限り,換算用量が同じではなかったのではないかと指摘されていた7, 8)
 そこで,DNR試験の用量を比較する試験および,増量したDNRとIDRを比較する試験が行われた。米国ECOG1900試験では,60歳以下の症例657例に対して,daunorubicin 45mg/sqm,3日間と90mg/sqm,3日間との比較試験を行ったが,primary endpointのOSで90mg/sqm群が上回った9)。同時期に報告されたオランダ,ドイツ,スイスのHOVAN・SAKKグループは,60歳以上のAMLとhigh risk MDSの813例を対象に同様に,45 mgsqm/sqmと90mg/sqmとで比較し,全体の結果は,primary endpointのEFSでは差がなかった。しかし,サブセット解析では,65歳以下ではEFS,CR rate,OSでいずれも増量DNR群が勝っていた10)
 韓国からの報告も同様であり,383例の60歳以下の症例で持続静注法での45 mg/sqm/day 3日間と90 mg/sqm/day 3日間とを比較した。Primary endpointであったEFSだけでなく,OS,CR rate,RFSでも90 mg/sqm群が勝っていた11)
 DNRとIDRの比較試験は,JALSGのAML201試験の寛解導入療法部分で比較がされた。IDRの3日間を標準療法として,寛解率をendpointとしたDNR50mg/sqmの5日間を使用することが,非劣性試験で劣らない結果が得られることを期待した比較試験であったが,期待通りに,劣らないことが示された。長期予後も変わりはなかった12)
 50歳以上70歳以下のAMLの468例を対象としたフランスのグループ13)も,DNRを80mg/sqmに増量して3日間投与する群,IDAを4日間に増量したIDA増量群,標準的な3日間のIDA群とでEFSをprimary endpointとして比較して,有意差は認めていない。
 以上,60から65歳を境界として,寛解導入療法に関してはアンスラサイクリンを増量することが必要であることは変わりがない。
【マイロターグ】
 米国FDAでは2000年に承認になっており,いったん認められた製造承認を2009年に企業側が自主的に辞退したため,話題となった14)。この米国SWOGのS0116試験は2013年になってやっと報告された15)。DNRは45mg/sqmにGOが4日目に6 mg/sqmの用量で組み合わせられており,一方で,対照群ではDNRは60mg/sqmが使用されていた。寛解導入後にCR中の症例はさらにGOのあるなしの割り振りをされる予定であった。予定症例684例のうち,予定されていた456例が寛解導入療法に入ったところで中間解析された結果,それ以上の登録をおこなっても,上乗せ効果は示されないことがわかり,中止終了されている。
 この試験の後に5つの試験の結果が報告されている(Table 1)。フランスでのALFA 0701試験ではprimary endpointはEFSであったが,それだけではなく,RFS,OS,でもGOを加えることのメリットが示された16)
 同じくフランスのGOELAMSの試験では全体では有意差がなかったが3年のEFSでGO群の51%に対して使用されなかった群では33%であり,サブセット解析ではあるが非移植群では有意差が示されている17)
 MRCのAML 15研究では,60歳以下の症例1,113例で核型ごとに,サブセット解析が出来るだけの症例数が設定されていたが,favorable群とintermediate群の一部ではOSで有意にGO群が延びていた18)
 同じく英国のAML 16研究では1,115例の51歳から84歳までのDNRと後述のclofarabineとの組み合わせにGOを追加するか否かで比較試験を行った。この試験でのprimary endpointはOSであり,GO群では有意に優れていた。なお,CR rateでは差がなかった19)
 さらに英国ではLRFのAML14とNCRIのAML16研究とを合わせて通常の治療ができない(unfit)495例に対して低用量ara-Cに3mg/sqmを加える群と加えない群とで比較された結果,CR rateでは有意の差が得られているがEFS,およびprimary endpointであるOSでは差が得られなかった20)
 これらのさまざまな試験の解釈をまとめると低用量あるいは,分割投与をすることにより,肝毒性が抑えられたこと,ひいては,若年者ではその後の移植の足を引っ張らなかったことなどが考えられるが,SWOGの最初の報告でGO群が決して良くなかったのは,今から考えるとアンスラサイクリンが少なかったことに起因しているとも考えられる。すなわち,両群で差が無かったことは,アンスラサイクリンの少なさをGOが補えたことになっており,AMLに対して有効であることを示していると考えられる。また,最後の英国のunfit例での試験を除いてCR rateでは差が出ていないのにEFS,あるいはOSに差が出るのは,後述のように寛解の質の問題であろう。

2.現在治験が進行中の新たな薬剤

【再発時の治療】
 再発時の臨床試験で試されている薬剤は多数あり,日本でも早期相から治験がおこなわれているものも増えてきた(Table 2)。薬剤は,単剤で毒性,効果が確かめられた後,後期相で既存薬と組み合わせたりして治療研究が行われている。初発例でも,通常治療が困難な患者に,低用量のAra-Cと組み合わせて,比較あるいは,単剤の試験が行われている。
【核酸代謝拮抗剤】
 従来の急性骨髄性白血病の根幹をなすcytarabine類似の核酸代謝剤が開発されている。Clofarabineは,再発小児急性リンパ性白血病にに対して2004年に米国FDAで承認を受けた。悪性リンパ腫で使用されているfludarabine,cladribine類似の構造式を有するが,fludarabineで生じるような神経毒性が,ないことが知られている。この薬剤をAMLに用いることが検討された。すなわちcytarabineと組み合わせると細胞内のara-CTPの濃度を上昇させることができるので,併用療法で単剤を凌ぐことが期待される。Table 3に主な結果を示したが,そもそも単剤での効果が併用療法よりも劣るのか,標準療法の7+3療法と比較できるほどの効果があるのかどうかなど不明な部分が多い。ごく,最近になり,単剤に対して上乗せ効果を検証する第3相試験の結果が報告された21)。Primary endpointのOSでは,単剤を凌ぐことはできなかったが,event free survivalは明らかに延長していた。
 Sapacitabineは経口剤であり,後述の脱メチル可化薬の誘導体である22)。2012年のASCOでの報告では60歳以上の,63例を3群で比較している。対象はdecitabineあるいはazacitidine耐性例であった。全例の1年での生存は34%であり,4例のCR,6例の血液学的改善効果を認めており,脱メチル化薬耐性例としては優れた結果であった。
 Elacytarabineはcytarabineに脂質が結合しておりしており,細胞内に脂質膜を通して取り込まれて,細胞内でesteraseの働きによりcytarabineが放出される。放出されたcytarabineは細胞内にとどまることができる23)。多頻回再発例でhistorical groupと比べて寛解率寛解率18%,95%CIで9~30%,であり,コントロール群では4%であり,また,生存期間中央値も5.3ヶ月であり,コントロール群での1.5ヶ月を遙かに凌いでいた24)
【脱メチル化薬】
 周知のようにMDSに使用されている。しかしながら,当初の比較試験などでは,従来のFAB分類でのMDSが対象であった25)ので芽球数が20~30%の今の分類法でのAMLが含まれていることからも少なくとも芽球が少ない場合には,有効例が得られることは予想される(Table 4)。
 ごく最近,医師の思うとおりに行った治療との比較試験の結果が報告されている。規定のevent数に達した時点でのprimary endpointの生存率では勝てなかったがその後event数が増えるに従って,長期に観察すると明らかにdecitabine群が勝っていたと報告された26)。すでにこれらの薬剤は単剤ではMDSに使用することがFDAでも承認されているので,MDSでは,他の薬剤,たとえば,ヒストン修飾阻害剤との併用療法などで,より高い効果を期待して併用療法が試みられている(Table 5)。
【FLT3阻害剤】
 急性骨髄性白血病に特徴的な遺伝子変化として,FLT3遺伝子のtandem duplicationが知られている。この遺伝子はチロシンキナーゼであるのでその阻害剤は開発しやすく,事実,第2相試験まで進行している薬剤がいくつか存在する。そのうちAC220(Quizartinib)は単剤で完全寛解が得られており27),きわめて有望である。ただし,長期に使用していると耐性化が生じる。この理由はflt3遺伝子のさらなる変異であることがわかり,なおさら,この遺伝子の異常が,白血病化の原因であることを示唆することとなった28)
【細胞分裂装置阻害剤】
 急性白血病の特徴を一言で表すならば,急速な細胞分裂,倍加であると考えられる。従って,分裂期,分裂装置を阻害する薬剤は適応しやすい。近年の生物学的解明により,ここでもキナーゼが関与していることがわかり,aurola kinaseおよび,polo-like kinaseの阻害剤が開発されている。Table 2に上げた薬剤はいずれも単剤での第2相試験で有効性が確率されており,日本でも試験が開始されている。
 Rigosertibは,in vitroではPolo-like kinaseだけではなく,PI3/AKT阻害も判明している薬剤である。MDSでの開発が進行しており,無効造血を阻害することで異常クローンを抑制することを期待している。
【Topo isomerase II阻害剤】
 Etoposideと同様の作用を有する合成化合物が第2相まで進行した。ただしamanofideは第3相試験で生存では標準療法に勝てなかったと報告されている29, 30)
【STAT3/Pim阻害剤】
 各種growth factorの下流に属すSTAT 3,5の阻害剤が開発されておりされており,固形がんでの第1相試験31)と同時に造血器でも日本で第1相試験が進行中である。In vitroではJAK2変異のあるMPDに限らずAML細胞株に強力な阻害活性を有していることから開発が進んでいる。
 Pim 1遺伝子は当初マウスのリンパ腫の発症遺伝子として単離されたが,その後,STATによって活性化されることがわかり,その抑制剤が開発されている。固形がんも含めた造血器腫瘍での第1相試験が日本でも進行している32)
 CPX-351はAra-C,Daunomycinのそれぞれをリポゾ−ム製剤化した上でモル比で5:1で混合した薬剤でday1,3,5の投与を行うと7+3での治療効果と同様の効果が得られることを期待して開発された33)。持続投与に比べて簡便となるように開発されている。
【その他の薬剤】
 経口M1アミノペプチダーゼ阻害薬tosedostat(CHR-2797)が,難治性または再発性の急性骨髄性白血病(AML)の高齢患者に一定の効果を示し,全奏効率(ORR)と全生存期間(OS)の改善が認められたことが明らかになっている。CD13の阻害剤はすでに日本ではubenixが使用されている。単剤で有効性が得られるほどでなかった34)のであるがtosedostatはM1/17ファミリーのアミノペプチダーゼの新規経口阻害薬で,骨髄芽球が必要とするアミノ酸の枯渇を選択的に誘導することにより,AMLに対する治療効果を発揮すると期待されている。

3.白血病幹細胞治療

 完全寛解が得られても,白血病性幹細胞が残存して,再発の元凶となるので,完全寛解後に完治を目指して,残存腫瘍細胞の除去を行う試みは,同種移植がその最初の成功例であったが,盛んに開発されている。1つは,同種移植で認められるような細胞性免疫を利用するものである。本邦でもWT1ペプチドワクチンを用いて寛解持続期間を延ばそうとする試みは第1相試験(UMIN000007134)が終了し,臨床比較第2相試験が始まる予定である(2013年5月現在)。比較第3相試験まで行われなくては,効果は不明と言わざるを得ないが,WT1以外にもさまざまな試みがなされている35, 36)
 白血病幹細胞に対する抗体を用いて治療も開発されている。先述のマイロターグは日本でも第1相,第2相試験が行われたが,全40例中5人の長期生存例があり37),限られた場合には長期生存を導いていた。APLを始めとしてCD33の多く発現している例で,また,細胞表面の抗原の陽性率が95%以上の症例であったが,実は,CD33抗原は白血病の幹細胞にはより多く発現しており,正常のCD34+,CD38-分画では発現がきわめて低いことが判明している38)。先述のマイロターグの試験でCR rateが変わらなくても,OSに差がつくのは,寛解の質だけではなく,その後の維持療法で白血病幹細胞治療を行っているからかも知れない。

4.あらたな遺伝子変異と予後

【予後因子と個別化治療】
 大規模試験が行われるようになり,また,近年のあらたな白血病のがん遺伝子・がん抑制遺伝子の発見により,AMLでの遺伝子変異リストは膨れてきており,予後因子と報告される遺伝子異常が報告されている。また,ゲノム解析が迅速かつ廉価に行える時代となり,個別化治療ががんの中ではもっとも早く進んできている。
 2013年になって初めて初発AMLでの遺伝子異常のアトラスが公開された(ヒトがんゲノムアトラスプロジェクト)39)。200例のAMLは,サブタイプが実際の割合を反映するように選ばれた。また,DNAでは,SNPアレイを用いて,遺伝子コピー解析が去れ,メチル化アレイを用いて,メチル化部位の検索も行われた。さらにDNAだけではなく,同じサンプルのRNAでも網羅的に塩基配列を決定して,融合遺伝子をみつけ,さらに,網羅的発現解析により,遺伝子発現およびmiRNA発現解析が行われている。
 アミノ酸構造を変化させる遺伝子変異は全くない症例から51箇所に及ぶ症例がみつかり,平均13箇所であった。まったく見つからなかった3症例でも既報の癒合遺伝子を有していた。既知の核型と照らし合わせると,MLL転座,t(15;17)は遺伝子変異が少なく,t(8;21)あるいはp53変異例では遺伝子変異が多かった。これらは,組み合わせが多いあるいは,決してない変異があり,腫瘍化に必須のパスウェイを反映していると考えられた(Fig. 1)。
【再発と遺伝子変異】
 初発時と再発時,さらに完全寛解期と頬粘膜を比べ他報告では,完全寛解といえども,変異のある幹細胞が血球の構築をしていることがあること(いわば,MDSのような状態かもしれない)また,再発の様式にはもともとのクローン以外に,あらたな遺伝子異常をもったクローンが出てくること,あるいは,初発時遺伝子異常は持っていない,別のクローンが出てくることがあることが報告されている40)。驚くことにそもそも正常造血組織のゲノムを頬粘膜などの体細胞と比較してみると,あきらかに変異が生じており,クローナルな増殖が生じており,しかも加齢とともにこの変異遺伝子の数は増加していることが報告された。
 事実ヒトがんゲノムアトラスプロジェクトでは,解析された200例のうち,50例ではイントロン領域も含めて変異解析されているが,平均394箇所の変異が見つかっている。この多寡はエクソン解析での変異数と相関しているので,AMLでのほとんどの変異は,造血幹細胞に生じたバッククラウンドで,その中で白血病になるまでの,変異の蓄積と考えられた41)
【予後因子】
 これらの予後と結びつけて,治療戦略を遺伝子異常ごとに個別化しようとする動きは当然であった。DNRの用量を比較したE1900試験の657症例のうち398例で,すでに,変異がAMLでしばしば生じることがわかっている18遺伝子の変異を調べて,実際の予後との相関を調べた結果が報告された41)。ELNでは,正常核型のうち,NPM変異かつFlt3-ITD陰性および,CEBPA変異は予後良好であり,NPM変異かつFlt3-ITD陽性例及び,NPM野生型例は中間群としていたが,さらに細分化が可能であった。
 この18の遺伝子パネルを用いると,97.3%の症例で遺伝子異常が見つかった。Flt3-ITDがある場合には悪いことが多変量解析で示され,陽性性例でさらに多変量解析をおこなうと,CEBPAがある場合には予後が良く,trisomy 8,tet2,DNMT3A,MLL-PTD陽性例では予後が悪かった。異常をまとめて,彼らは,予後因子をTable 6のように提唱した。
 Flt3-ITDがない場合には,NPMとIDH1,2の変異例では予後が良く,tet2,ASXL1,PHF6,MLL-PTD例では予後が悪かった。核型での中間群がさらに分かれて,予後不良群が39%と多くなっている(Table 7)。
【実地診療への個別化治療の応用】
 これらの知見を実地臨床に応用していくためには留意することが必要である。これらの予後因子は,プロトコールごとに決められている点である。別の治療法では別の予後因子が上がる可能性がある。そもそも,それらの提唱された予後因子はvalidateされているのは先述のE1900しかない。また,遺伝子発現を踏まえた予後因子も提唱されている42, 43)が,そのcut-offレベルが恣意的との指摘を免れない。さらに,ヒトがんゲノムアトラスプロジェクトで示されたように,各遺伝子異常は多い組み合わせが明らかに存在する。
 対象も,白血病の病型にはあきらかに人種差が関係している。日本を含むアジアには,t(8;21)例が多いのであるが,この病型は,遺伝子異常の数は他のCBFβ-AMLより多いようであり,均一な疾患ではない。
 そもそも,同じ遺伝子変異であっても,放置してしまえば,予後が明らかに悪くなるので単純にWBCの数44)のほうが因子として優れているかも知れない。すなわち発見される時点も問題であり,それはすなわち,各国の保険医療制度とも関係すると考えられるので,我が国なりのエビデンスが必要である。このことを見るために,現在JALSGでAML209-GS研究が進行中である(UMIN000003432)。
【寛解の質】
 すでにt(8;21)転座例では,完全寛解となってもPCRでは検出されることが分かっていた45)が,そもそも正常骨髄にも遺伝子変異が加齢に応じて蓄積している40)。ましてや,MDSから発症するAMLがあることを考えると正常骨髄でもAMLでもない中間のいわば,MDSのようなクローナルな寛解がありえる。この概念はけっして新しいものではなく,1990年からFialkowらによって,酵素のアイソザイム型から予想されてきたものが確認されたに過ぎない46, 47)。血小板だけが少ないような寛解状態も状態48)も提唱されてきた。
 スプライシング異常ヒストン修飾酵素の異常もMDSと共通であることも,本質的にAMLの寛解とは,たんに,腫瘍増殖が自律的でなくなった休眠状態が完全寛解であるのかも知れない。
【移植の位置づけ】
 残存腫瘍細胞を定量化して,残存している白血病細胞があれば,治療戦略を修正して,たとえば,移植を行うという戦略49)は確立していない。MRDの定量化が標準化出来ていないこと,ある一定の時期でのMRD残存は,その時点で介入した場合に抗がん剤治療を続けていった場合より予後を改善するとのデータはいまだないからであるからである。寛解の質を判断できるようになってきていることは朗報であるが,現時点で治療法を変えてしまうことは次期尚早である50)
 比較試験が行えない場合にはコホート研究が重要である。英国MRCの研究は,その数からすでに,他国追随を許さない体制が構築されており,保険制度と相まって,AMLの新規発症者のかなりの割合が,登録される。Burnettらは,MRCの1988年から2009年までの全登録例8,909例中50歳までの3,919例中再発して同種移植を受けないで再発した1,271例の予後を後方視的に解析した51)。642例が寛解に到達し,その間海中に642例が移植を受けていていた。移植の内容は同胞が115例,自家が95例,RICが40例,非血縁が161例であった。彼らは,初発時の核型によるリスクごとに,移植された群とされなかった群とで,長期予後を調べたところ,第2寛解期でも抗がん剤のみで5年生存率で16%が生存していた。また,たとえば,flt3陰性のNPM変異群では,CR1で移植を行った場合には生存率54%であるのに対して,移植を行わなかった場合には,救援化学療法後の移植を含めると68%であり,移植を行わない方が長期生存することを示した。予後良好群全体でも66%と72%で,移植を行わない方が良かった。また,中間群,予後不良群では,それぞれ,57%と50%,34%と23%で移植を行う方が良かった。
 移植の位置づけを移植群と非移植群とで比較することは,起点をどこにするかによって,結果は容易に変化してしまう。移植例での再発後の予後が非移植例でのその後の移植とその予後が追跡されていたMRCでなくてはできない解析である。しばしば,EFSあるいは,DFSのみを我々は問題にするが,かつての再発したら,長期生存があり得なかった時代とは異なっており,長期に登録データを見る必要を示している。なお,これはMRCでのデータであるので,日本人のデータを作成することを考えてJALSGでも前方視的なコホート登録を行っている(UMIN000008371)。

おわりに

 AMLは不均一な疾患であり,治療に必要なデータは日本人のものを用いる必要がある。多施設で画一的な治療を行った際に得られる情報を積み重ねる必要がある。


文  献

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